Infertilità secondaria: quando sei già mamma ma non riesci ad avere un altro figlio

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Hai già un bambino felice e in salute e stai provando da più di sei mesi a dargli un fratellino ma non sta succedendo nulla? Avere già un figlio è un fattore predittivo positivo per un successivo futuro concepimento, ma non ne è una garanzia.

 

Tale problematica viene indicata con il termine “infertilità secondaria“, una situazione sempre più comune per molte coppie.

 

Se ritieni che la tua famiglia non sia ancora completa, l’infertilità secondaria può essere altrettanto provante emotivamente rispetto ogni altro problema di infertilità. Potresti sentirti in colpa per non riuscire a dare un fratello o una sorella a tuo figlio o un senso di insoddisfazione perché la tua famiglia non è esattamente ciò che avevi programmato.

 

Che cosa può causare l’infertilità secondaria?

Ci sono una serie di fattori che possono contribuire al problema del concepimento. Questi possono essere fattori femminili, maschili o una combinazione di entrambi i fattori.

 

Fattori femminili che influenzano la fertilità

I fattori femminili che influiscono sulla fertilità possono di solito essere classificati come quelli relativi agli ovociti, all’utero o alle tube di Falloppio.

 

Ovociti

L’età di una donna

Una delle principali cause di problemi di fertilità è l’età della donna. A prescindere se una donna abbia concepito facilmente o meno nel passato, la quantità e la qualità degli ovociti diminuiscono con l’età. Poiché nei paesi industrializzati l’età in cui si decide di avere il primo figlio si è molto spostata in avanti, nel momento in cui si cerca di avere altri figli ci potrebbe essere una probabilità significativamente inferiore di concepire. Il declino della fertilità nelle donne è più repentino una volta superati i 30 anni.

 

Se hai concepito il tuo primo figlio a 30 anni e ci stai riprovando tra i 30 e i 40 anni, le tue possibilità di concepimento saranno notevolmente diminuite a causa del declino della qualità e della quantità degli ovociti.

 

Riserva ovarica

Avere una riserva ovarica bassa significa che il numero di ovociti residui è basso. Può darsi che il tuo primo concepimento sia stato fortunato: un ovocita di buona qualità rilasciato nelle giuste circostanze ha portato alla tua prima gravidanza. La bassa riserva ovarica è ulteriormente aggravata dall’età, che compromette sia la qualità che la quantità ovocitaria.

 

Disfunzioni dell’ovulazione

Spesso le donne sono colpite da condizioni che possono influenzare l’ovulazione, come la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS). In questi casi, rimanere incinta potrebbe essere stato più facile la prima volta, nonostante i cicli lunghi o irregolari che rendono difficile individuare il momento dell’ovulazione. Inoltre, se hai messo su peso dopo la tua prima gravidanza, ciò può rendere difficile un secondo concepimento. Un eccessivo aumento di peso può portare a disfunzioni dell’ovulazione e influire sulla produzione di spermatozoi negli uomini. Una dieta sana e un regolare esercizio moderato possono avere un impatto positivo sulle tue possibilità di concepimento. 

Fattori uterini

Le aderenze pelviche, o il tessuto cicatriziale, che possono essere causate dall’endometriosi o da un intervento di chirurgia addominale precedente (incluso un parto cesareo) possono influenzare il corretto funzionamento delle tube di Falloppio o possono indurre il rilascio di fattori che possono influire negativamente sulla qualità degli ovociti, sulla fecondazione e sull’impianto dell’embrione. Potresti anche aver sviluppato un polipo, una crescita benigna adesa alla parete dell’utero che può impedire l’impianto. Anche i fibromi e le cicatrici all’interno dell’utero potrebbero avere lo stesso impatto. 

Fattori tubarici

Potrebbe esserci un’ostruzione delle tube di Falloppio dove l’ovocita incontra lo spermatozoo pronto per la fecondazione. L’ostruzione può derivare da cicatrici a causa di precedenti interventi chirurgici, da infezioni pelviche o da altre cause come l’endometriosi. L’ostruzione potrebbe essere a livello delle aperture tubulari verso l’utero o alle estremità distali delle tube. Questa ostruzione, chiamata idrosalpinge, può portare a un accumulo di liquido tossico all’interno delle tube che può influire negativamente sull’impianto dell’embrione.

 

Fattori maschili che influenzano la fertilità

Alterazioni degli spermatozoi

La fertilità di un uomo può cambiare nel tempo e sia problemi di salute che farmaci possono influenzare la qualità o la quantità degli spermatozoi. Anche se si sta provando ad avere un altro figlio con lo stesso partner, i fattori maschili che contribuiscono all’infertilità devono essere esaminati con un’analisi del liquido seminale. Nella diagnosi di coppia, lo spermiogramma è un test fondamentale per comprendere se vi siano alterazioni dei parametri del liquido seminale che suggeriscano un’infertilità maschile.  

Vita con un bambino

Anche lo stress quotidiano dell’essere genitori può essere un fattore che contribuisce alla difficoltà nell’avere un altro figlio. Privazione del sonno, mutamento della stima di sé, il lavoro e le occupazioni della vita familiare possono rendere più difficile trovare momenti d’intimità nei giorni appropriati.

Come possiamo affrontare l’infertilità secondaria?

Esistono molti modi per trattare l’infertilità secondaria in base alle varie cause, tra cui semplici cambiamenti dello stile di vita, farmaci per stimolare l’ovulazione, la fecondazione in vitro, la chirurgia, il trattamento di patologie sottostanti come l’endometriosi. Sfortunatamente, avere già un figlio non è una garanzia di un secondo concepimento. Il consiglio è di consultare un medico specialista in Fisiopatologia della Riproduzione Umana se non riesci a rimanere di nuovo incinta dopo sei mesi di tentativi se hai dai 35 anni in su, o dopo un anno di tentativi se hai meno di 35 anni. Sebbene la diagnosi o il trattamento possa sembrare scoraggiante, la ricerca di un parere medico può fare la differenza. Tutto ciò che serve è un appuntamento con uno specialista della fertilità per ottenere il supporto necessario ad espandere la tua famiglia.

 

10 credenze da sfatare sull’infertilità

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L’infertilità, ossia il mancato concepimento dopo un anno di rapporti regolari e non protetti, è una condizione che riguarda circa il 15% delle coppie. Quando una coppia si accorge che, nonostante i tentativi, il bambino non arriva, generalmente incomincia a informarsi di più sull’infertilità. Come si sa, soprattutto sul web, si possono incontrare le notizie più disparate, compresi trattamenti miracolosi, informazioni sbagliate e falsi miti.

Per questo motivo in questo articolo vogliamo sfatare alcuni dei miti più frequenti circolanti sull’infertilità:

 

  1. Hai solo bisogno di rilassarti

 

Sebbene sia vero che il relax possa contribuire a risolvere quei casi in cui lo stress cronico impedisce di condurre una serena vita di coppia, l’infertilità non è puramente un problema psicologico. L’infertilità è una condizione medica. La salute fisica e riproduttiva non può essere risolta da una vacanza rigenerante o da una mentalità positiva sebbene si possano evitare alcune condizioni dovute allo stress, come alterazioni dell’ovulazione e del ciclo mestruale o modificazioni sul livello del testosterone e sulla produzione di spermatozoi.

 

      2. Devi farlo di più

 

Questo mito generalmente demoralizza le coppie che già hanno una vita sessuale intensa e vogliono ricorrere a trattamenti terapeutici. Se è vero che è necessario fare l’amore nel momento giusto e frequentemente per provare ad avere un figlio, non è  invece fondamentale fare l’amore tutti i giorni o più volte al giorno. Se c’è un problema d’infertilità in uno o in entrambi i partner, questo di certo non verrà risolto facendo di più l’amore.

 

      3. L’infertilità è un problema solo femminile

 

Nonostante le donne siano il soggetto principale degli argomenti sulla gravidanza, l’infertilità colpisce allo stesso modo uomini e donne. Secondo i dati raccolti dal Registro Nazionale sulla Procreazione Medicalmente Assistita sono i seguenti:

 

  • infertilità maschile: 29,3%
  • infertilità femminile: 37,1%
  • infertilità maschile e femminile: 17,6%
  • infertilità idiopatica: 15,1%
  • fattore genetico: 0,9%

 

      4. L’età influisce solo sulla fertilità femminile

 

Le donne sperimentano un significativo declino della fertilità, a volte fino al 50%, tra i 32 e i 37 anni. Tuttavia, le donne non sono le uniche che subiscono l’influenza dall’età. Come l’infertilità femminile, i tassi di infertilità maschile aumentano con l’età: dopo i 40 anni, un uomo può subire una diminuzione del volume del liquido seminale, del numero e della motilità degli spermatozoi e un’alterazione della loro morfologia.

 

      5. Se hai già un figlio non potrai essere infertile in futuro 

Anche se una coppia ha già un figlio, può avere difficoltà ad averne altri in futuro. Questo può accadere sia perché la fertilità maschile e femminile decade nel corso degli anni sia perché possono insorgere condizioni patologiche che possono minare la fertilità.  

 

      6. Uno stile di vita sano estende l’orologio biologico 

Uno dei maggiori fattori che influenza la fertilità maschile e femminile è la salute. Tuttavia condurre uno stile di vita sano, seguendo una corretta alimentazione e praticando esercizio fisico, non permette di estendere l’orologio biologico ed evitare l’inevitabile declino della fertilità femminile dopo i 35 anni.L’unica opzione che la procreazione medicalmente assistita fornisce per preservare la proprio fertilità è ricorrere alla crioconservazione degli ovociti, un trattamento che però dovrebbe essere eseguito prima di raggiungere la soglia dei 35 anni per poter “conservare” gli ovociti che non hanno subito l’effetto dell’età.

 

      7. Alcune posizioni possono aumentare la probabilità di gravidanza o influenzare il sesso del nascituro

 

A livello scientifico non è stata dimostrata la correlazione tra una posizione specifica durante il rapporto sessuale e una maggiore probabilità di gravidanza o per influenzare un particolare sesso del bambino. Pensare che, durante un rapporto, si possa fare qualcosa di sbagliato non può far altro che aumentare l’ansia e rovinare il momento d’intimità.

 

      8. Per rimanere incinta c’è bisogno dell’orgasmo femminile

E’ una delle credenze più diffuse, quella dell’importanza del raggiungimento dell’orgasmo da parte della donna ai fini del concepimento, magari anche in contemporanea con l’orgasmo maschile. Le contrazioni vaginali dovute all’orgasmo possono favorire la risalita degli spermatozoi, tuttavia non è un meccanismo che impatta in maniera decisiva sull’ottenimento di una gravidanza.

      9. Il coito interrotto evita la gravidanza

E’ opinione abbastanza comune ritenere che la pratica del coito interrotto, ossia dell’estrarre il pene dalla vagina prima dell’eiaculazione, sia un accettabile metodo contraccettivo. In realtà, secondo alcuni dati della Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia, ogni anno nascono circa 100.000 bambini a causa di questa pratica. Questo sarebbe dovuto da una parte dalla fuoriuscita della secrezione pre-eiaculatoria che potrebbe contenere spermatozoi residui da un’eiaculazione precedente, dall’altra all’incapacità di avere sempre un perfetto controllo durante l’orgasmo, per cui non ci si accorge ad esempio di aver estratto il pene solo dopo aver rilasciato il primo getto di liquido seminale, ricco di spermatozoi.

      10. Il giorno più fertile è solo quello dell’ovulazione

E’ un errore comune ritenere che l’unico giorno in cui è opportuno avere rapporti per ottenere una gravidanza sia il giorno dell’ovulazione, ossia tra i 13 e i 15 giorni prima della mestruazione. Infatti dal momento del picco dell’LH passano solo circa 17 ore dall’ovulazione e, dopo lo scoppio del follicolo, l’ovocita resterà fecondabile per un massimo di 12-24 ore. Se si considera che gli spermatozoi possono sopravvivere anche fino a 3 giorni nell’utero è bene considerare i giorni più fertili in assoluto i due che precedono l’ovulazione e il giorno dell’ovulazione. Con i rapporti in questi giorni gli spermatozoi fanno in tempo a raggiungere le tube e attendere il rilascio dell’ovocita che, appena rilasciato, ha più probabilità di essere fecondato. Se gli spermatozoi arrivano troppo tardi, l’ovulo inizia a degenerare e perde la capacità di essere fecondato.

 

 

 

 

Guida di 30 giorni per il successo del percorso di procreazione medicalmente assistita: le fasi da affrontare, stile di vita, farmaci, riposo e altro ancora

PMA: cosa aspettarsi e cronologia

Circa 1 donna su 8 ha difficoltà a rimanere incinta. Se sei pronta a metter su famiglia ma la tanto desiderata gravidanza non arriva, un percorso di procreazione medicalmente assistita (PMA) molto probabilmente sarà la tua prossima opzione per avere un bambino.La fecondazione in vitro è una procedura in cui l’ovocita di una donna viene fecondato con uno spermatozoo, portando alla formazione di un embrione. Quindi, l’embrione viene trasferito nell’utero della donna, sperando che si annidi e si ottenga una gravidanza.Potresti avere emozioni contrastanti mentre ti prepari, inizi e completi un ciclo di PMA. Ansia, tristezza e incertezza sono comuni quando si effettua un investimento fisico ed economico sostanziale per avere la possibilità di rimanere incinta.

I 30 giorni che precedono il ciclo di PMA sono quindi importanti per preparare il tuo corpo affinché sia sano, forte e pienamente preparato per il trattamento medico.Questa è una semplice guida per permettere a te e al tuo partner di affrontare al meglio un trattamento di PMA, ma alcuni di questi consigli sono applicabili in generale a chiunque voglia condurre una vita sana.  

CRONOLOGIA

Esistono varie fasi di un ciclo di PMA. Ecco una ripartizione delle fasi, compresa la durata di ciascuna:

  • Preparazione (da due a quattro settimane prima dell’inizio del ciclo). È in questa fase che è consigliabile effettuare i cambiamenti di stile di vita delineati in questa guida per garantire una salute ottimale. Il ginecologo può aiutarti a regolare il ciclo mestruale per allinearlo all’inizio del ciclo di PMA.
  • Fase 1 (1 giorno). Il primo giorno del ciclo di PMA è il tuo primo giorno di mestruazione.
  • Fase 2 (da 3 a 12 giorni). Inizia la somministrazione di farmaci per la fertilità (gonadotropine, induttori indiretti) allo scopo di stimolare le ovaie, in modo da prepararle ad aumentare la produzione di ovociti.
  • Fase 3 (36 ore). Viene somministrata una singola iniezione di gonadotropina corionica umana (hCG) o un’agonista del GnRH (nel caso sia necessario vitrificare “congelare” gli ovuli o embrioni) per stimolare il rilascio degli ovociti sviluppatisi. Esattamente 36 ore dopo l’iniezione, ti sottoporrai alla procedura di recupero degli ovociti (pick-up).
  • Fase 4 (1 giorno). Il tuo partner (o donatore) fornirà il liquido seminale. Gli ovociti vengono inseminati in poche ore. Da qui inizierai a prendere il progesterone, che prepara l’utero al mantenimento della gravidanza, riducendo la possibilità di aborto spontaneo.
  • Fase 5 (3-5 giorni). Meno di una settimana dopo il recupero, l’embrione/i vitale/i sarà/nno trasferito/i nel tuo utero in una procedura non invasiva. Il trasferimento può avvenire dopo 3 o 5-6 giorni dal pick-up.
  • Fase 6 (da 9 a 12 giorni). Sarai sottoposta a test per verificare che l’embrione si sia impiantato nell’utero, il che innescherà il rilascio di ormoni della gravidanza da parte del tuo corpo. 

Sotto si riportano i cambiamenti dello stile di vita consigliati che daranno al tuo corpo il miglior supporto per la gravidanza durante il tuo ciclo di PMA.

dieta mediterranea

Cosa mangiare durante il ciclo di PMA

Durante un ciclo di PMA, concentrati su pasti sani ed equilibrati. Non apportare cambiamenti importanti o significativi durante questo periodo, come adottare una dieta senza glutine. La dieta mediterranea è quella maggiormente raccomandata. La sua composizione colorata e a base vegetale fornisce un’alimentazione adeguata per il tuo corpo. La ricerca mostra che una dieta mediterranea può migliorare il tasso di successo della fecondazione in vitro tra le donne non obese che hanno meno di 35 anni. Poiché la dieta influisce anche sulla salute del liquido seminale, incoraggia il tuo partner a seguire con te la dieta mediterranea.

La dieta mediterranea:

  • Fai il pieno di frutta e verdura fresca.
  • Scegli proteine ​​magre, come quelle provenienti da pesce e pollame.
  • Mangia cereali integrali, come la quinoa, il farro e la pasta integrale.
  • Aggiungi legumi, tra cui fagioli, ceci e lenticchie.
  • Passa ai latticini a basso contenuto di grassi.
  • Mangia grassi sani, come quelli contenuti in avocado, olio extravergine di oliva, noci e semi.
  • Limitare il consumo di carne rossa, zucchero, cereali raffinati e altri alimenti altamente lavorati. Limitare il sale: meglio aromatizzare gli alimenti con erbe e spezie.

E’ possibile praticare sport durante il ciclo di PMA?

Molte donne evitano o smettono di allenarsi durante il loro ciclo di fecondazione assistita perché temono di arrecare danno alla gravidanza. Il consiglio è quello di continuare a praticare sport, con moderazione, specialmente se hai già un regime di allenamento costante. Bisogna tuttavia evitare gli sport estremi e gli sforzi prolungati, come ad esempio la corsa prolungata, che potrebbero avere effetti negativi sull’ispessimento del rivestimento uterino e potrebbero spostare l’apporto maggiore di sangue dall’utero ad altri organi e muscoli in un periodo in cui il sistema riproduttivo ne ha maggiormente bisogno. Le corritrici potrebbero sostituire la corsa con jogging leggero o camminate.

 

Sostanze chimiche da evitare

Considera di evitare alcuni articoli casalinghi prodotti con sostanze chimiche che possono alterare il sistema endocrino. Questi interferiscono con la salute riproduttiva e lo sviluppo prenatale.

La Endocrine Society ha affermato che queste sostanze chimiche elencate causano “una significativa preoccupazione per la salute umana”.  

Sostanze chimiche da evitare e dove si trovano 

Formaldeide

  • smalto per unghie 

Parabeni, triclosan e benzofenone

  • cosmetici
  • creme idratanti
  • alcuni tipi di sapone

BPA e altri fenoli

  • materiali per l’imballaggio di alimenti 

Ritardanti di fiamma bromurati

  • mobilia
  • capi di abbigliamento
  • elettronica
  • stuoie di yoga

Composti perfluorurati

  • materiali antimacchia
  • strumenti di cottura antiaderenti

Diossine

  • carne
  • latteria
  • argilla artistica

Ftalati

  • plastica
  • rivestimenti medicinali
  • cosmetici con fragranza 

Farmaci che possono interferire con quelli per la fertilità 

Mentre ti prepari per iniziare il tuo ciclo di fecondazione in vitro, rivedi l’intero elenco di farmaci con il ginecologo esperto in PMA. Assicurati di elencare anche i farmaci apparentemente innocui, tra cui:

  • pillole quotidiane per l’allergia
  • ibuprofene ed altri FANS
  • qualsiasi prescrizione
  • integratori  

Questi farmaci potrebbero potenzialmente:

  • interferire con i farmaci per la fertilità
  • produrre effetti negativi sulla regolazione ormonale
  • ridurre l’efficacia complessiva del trattamento

In particolare, i farmaci sottostanti pongono problemi specifici. Il medico può essere in grado di prescrivere alternative durante il ciclo e anche durante la gravidanza.

Farmaci da segnalare al ginecologo esperto in PMA

  • prescrizioni e farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) come aspirina, ibuprofene e naprossene
  • farmaci per la depressione, ansia e altre condizioni di salute mentale, come gli antidepressivi
  • steroidi, come quelli per il trattamento di asma o lupus
  • farmaci antiretrovirali
  • farmaci per la tiroide
  • prodotti per la pelle, specialmente quelli contenenti estrogeni o progesterone·       farmaci chemioterapici

Quante ore di sonno sono necessarie?

Riposo e fertilità sono strettamente connessi. Dormire adeguatamente può supportare il tuo ciclo di PMA. Uno studio del 2013 ha rilevato che il tasso di gravidanza per coloro che dormono da sette a otto ore ogni notte è significativamente più alto di quello delle donne che dormono per più o meno ore. La melatonina, un ormone che regola sia il sonno che la riproduzione, raggiunge i picchi tra le 21:00 e mezzanotte. Questo fa sì che tra le 22:00 e le 23:00 sia il momento ideale per addormentarsi. 

Ecco alcuni consigli per dormire meglio:

  • Mantieni la tua camera a una temperatura tra i 15 e i 19ºC, come raccomandato dalla National Sleep Foundation.
  • Fai una doccia calda o immergiti in un bagno caldo appena prima di andare a letto.
  • Diffondi la lavanda nella tua camera da letto (o da usare sotto la doccia).
  • Evita la caffeina dalle quattro alle sei ore prima di andare a dormire.
  • Smetti di mangiare due o tre ore prima di andare a dormire.
  • Ascolta musica rilassante.
  • Interrompi la visione di schermi luminosi almeno 30 minuti prima di andare a dormire. Sono inclusi cellulari, TV e computer.
  • Fai dei leggeri stiramenti prima di andare a dormire.


Puoi bere alcolici durante il ciclo di PMA?

Potresti volere un drink per sostenere il fardello emotivo della fecondazione assistita. Generalmente è possibile bere con moderazione. Tuttavia già un paio di drink durante la settimana potrebbero avere effetti negativi sull’esito del ciclo di fecondazione assistita. Uno studio del 2011 ha rilevato che i tassi di nati vivi erano inferiori del 21% nelle donne che consumavano più di quattro bevande alla settimana e del 21% in meno quando entrambi i partner consumavano più di quattro bevande alla settimana. Ovviamente, una volta completato il trasferimento dell’embrione, dovresti completamente astenerti dal bere qualsiasi tipo di bevanda alcolica.

 

Idee per la cura di sé durante il ciclo di PMA 

Prepararsi e attraversare il ciclo di PMA è indubbiamente un’esperienza impegnativa. Tuttavia può essere resa più facile se inizi a prenderti cura di te stessa. Questo ti aiuterà a gestire meglio, e persino a evitare, alcuni dei punti dolenti di un ciclo di PMA. Ecco alcuni suggerimenti:

  • Bevi molta acqua
  • Dormi molto e concediti dei sonnellini
  • Socializza con gli amici
  • Esci con il tuo partner
  • Fai yoga o altri esercizi moderati
  • Prova la meditazione
  • Fai lunghi bagni caldi
  • Fatti fare dei massaggi
  • Fai pedicure e manicure
  • Leggi un libro
  • Vai al cinema
  • Comprati dei fiori
  • Scrivi un diario con i tuoi pensieri e sentimenti
  • Vai dal parrucchiere e dall’estetista 

Consigli per il tuo partner durante la fecondazione in vitro 

Potrebbe non portare il tuo stesso peso durante il ciclo di PMA, ma tuo marito o il tuo partner è altrettanto importante durante questo percorso. Molto presto, darà il campione di liquido seminale più importante della sua vita.Anche la sua dieta, il riposo e la cura di sé sono importanti. Ecco cinque modi in cui il tuo partner può supportare i tuoi sforzi:

  • Bere meno alcolici e non fumare. Uno studio del 2011 ha rilevato che gli uomini che bevevano birra ogni giorno avevano minor successo nel ciclo di PMA. Anche il non fumare aiuta.
  • Dormire di più. Non dormire a sufficienza (almeno da sette a otto ore a notte) può influire sui livelli di testosterone e sulla qualità dello sperma.
  • Mangiare bene e allenarsi. Mettersi in forma e condurre un’alimentazione sana possono migliorare la qualità degli spermatozoi.
  • Essere solidali. La cosa più importante che il tuo partner può fare è essere lì per te. Rivolgiti a lui per parlare, coccolarsi, ottenere aiuto per la somministrazione dei farmaci e gestire gli appuntamenti.  

Sessualità e riproduzione

Per l’uomo, mammifero superiore, l’associazione fra esperienza sessuale e riproduzione appare, a prima vista, così ovvia da far dimenticare che la sessualità è solo uno dei meccanismi predisposti alla propagazione della specie. Anzi, a dirla tutta, è quello di più recente introduzione e di più antieconomico dispendio energetico.

Divisione eucariotica, gemmazione, partenogenesi, ecc., sono di gran lunga meccanismi più antichi ed efficienti. L’unica problematica è quella però di generare popolazioni di individui eccessivamente omogenee e quindi globalmente esposte a potenziali nocivi.

Il maschio quindi, o comunque il genere che meno investe in tempo gestazionale e cure parentali, è comparso solo in un secondo tempo della storia evolutiva. Lo scopo principale, se non unico, è di differenziare la specie: milioni di spermatozoi con milioni di possibilità genetiche diverse sono un lusso che le specie dette inferiori non si possono permettere. Un lusso che si paga con la necessità della ricomposizione, dell’obbligatorietà di rintracciare un partner adatto e disponibile e, per i maschi, con l’aggravante della pericolosa e poliforme competizione per l’accesso al rituale riproduttivo.

La fecondazione esterna, come quella dei pesci, consente almeno una dissociazione temporale fra i partners e una concentrazione sulle complicazioni seduttive rispetto a quelle copulative. Nella sessualità più propriamente intesa, cioè quella finalizzata alla fecondazione all’interno del corpo femminile, il peso delle problematiche tecniche genitali o extragenitali aumenta. Basti pensare all’infertilità canina da lesioni agli arti posteriori o da insufficienza del nodo penieno interno.
Nella specie umana vanno considerate anche le sovrastrutture culturali che, se non riescono a spegnere completamente le pulsioni istintuali naturali, di certo condizionano l’esperienza sessuale e riproduttiva.

In particolare le interferenze principali riguardano i seguenti aspetti:  

L’età riproduttiva

Se per le altre specie l’accesso alla sessualità e alla riproduzione coincide con la maturità fisica, nella maggior parte delle società umane viene richiesta una serie di condizioni specifiche (di carattere economico, intellettuale, relazionale, ecc.) che determinano un deciso ritardo sui tempi.
Nelle società industrializzate, il ritardo sembra riguardare più la parte riproduttiva senza un impedimento all’accesso precoce alla sessualità; in gruppi più connotati sul piano religioso il ritardo coinvolge in via primaria la sessualità con derivata conseguente latenza sulla riproduzione. In ogni caso il desiderio riproduttivo in età avanzata è una problematica con la quale tutti gli operatori dei Centri di fertilità devono confrontarsi quotidianamente. Molte delle strategie tecniche nel campo della procreazione medicalmente assistita (PMA) sono state elaborate con l’esclusiva necessità di contrastare gli effetti negativi di questo antifisiologico gap temporale.  

Accesso globale della popolazione maschile alla sessualità e alla riproduzione

Nella specie umana, in difformità rispetto ai mammiferi superiori, la competizione per l’accesso al femminile ha assunto aspetti polimorfi e sottili, perdendo quel carattere di dominanza assoluta e di esclusione del maschio perdente da ogni forma di sessualità e riproduzione. Persiste, ed è stato da tempo dimostrato, il fenomeno della “clusterizzazione”: la preferenza di molte donne per lo stesso maschio dotato di segnali espliciti di vantaggio per la prole (vantaggi estetici, economici, protettivi, ecc). Il fenomeno è però socialmente scoraggiato favorendo, al contrario, una situazione di accesso quasi generalizzata del maschio alla sessualità di coppia (pur con diverse transazioni relazionali) e alla potenziale trasmissione genica.  

Eccesso della potenzialità sessuale rispetto alla necessità riproduttiva

La disponibilità femminile alla sessualità, anche al di fuori della fase ovulatoria, segnala l’evoluzione della sessualità umana a funzioni più ampie e complesse della semplice riproduzione. Molto si è discusso su questa svolta evolutiva improvvisa dopo che la strategia aveva portato i primati ad evidenze vistosissime (basti pensare alla cromia glutea del macaco in fase ovulatoria). Il fatto sembra spiegarsi con la necessità di favorire i legami di coppia in specie (uomo ma anche uccelli) costrette all’allevamento di prole fortemente immature con necessità prolungate di accudimento.
Dalla necessità del maschio di presidiare costantemente la femmina se desidera la certezza della propria trasmissione genica (l’insicurezza maschile sulla paternità è così proverbiale da strutturarsi in battute e modi di dire) sembra derivare la sproporzionata frequenza coitale della nostra specie. Su questa già evidente anomalia naturale si innesta il fatto che ogni società o ambito culturale definisce frequenze e modi corretti di accoppiamento. Se il legame corporeo piacevole e frequente sembra quindi funzionale agli aspetti di legame di coppia, la ridotta funzionalità temporale del periodo fertile, complica però non poco le cose nella pianificazione della riproduzione.
I monitoraggi ovulatori e i più o meno diffusi sistemi di identificazione del periodo fertile cercano di ovviare a questa difficoltà.  

Conoscenza indiretta delle tecniche sessuali

La specie umana è l’unica che impara la sessualità non per via osservativa diretta o esperienziale ma attraverso la comunicazione indiretta orale o scritta.Nonostante le scandalosissime rivelazioni freudiane sulla sessualità infantile risalgano all’ultimo decennio del secolo XIX, il mondo infantile o adolescenziale è, nella maggior parte delle società, escluso da ogni contatto col fenomeno sessuale. E’ infatti protetto in modo rigidissimo, sia sul versante legislativo che su quello del comune sentire, da ogni contatto diretto. Ciò che filtra fra le maglie degli interdetti sociali è condito dai pregiudizi degli adulti, dalle esagerazioni dei pari o dal sensazionalismo dei media e della pornografia. Insomma in una società così impregnata di sesso come quella tardo capitalistica, è frequente l’apprendimento dell’anomalia sessuale prima della fisiologia. Normale che la nostra specie presenti il più alto tasso di disfunzioni e variazioni sessuali e che sia elevato il numero di fraintendimenti sulle modalità sessuali ai fini riproduttivi.  

Consapevolezza dell’associazione (e possibile dissociazione) sessualità/riproduzione

L’associazione sessualità-riproduzione è talmente evidente e talmente rafforzata culturalmente da essere data per scontata. Anche nelle teorie meno contaminate da aspetti antropomorfocentrici la consapevolezza di questa relazione viene limitata però alla sola specie umana e anche in questo caso considerata un fenomeno di recente acquisizione. Associare in una relazione causa-effetto un fenomeno su base istintuale come l’accoppiamento sessuale con un evento (la nascita) che si verifica molto tempo dopo (9 mesi) e soprattutto legare, in società promiscue primitive un singolo evento con un singolo partner con il concetto di paternità, è qualcosa che richiede forme di sofisticata mentalizzazione, tipiche di società già molto avanzate. Non a caso Margaret Mead considerò la paternità “un’invenzione occidentale”, una lenta conquista teorica che dalle elaborazioni più fantasiose e disparate su flussi, umori, ecc., ha portato alla scoperta dei gameti maschili (1675), di quelli femminili, e infine dei complessi meccanismi di fecondazione e di annidamento. La maturata consapevolezza dell’associazione, d’altro canto, è stata da subito accompagnata dai tentativi di separare i fenomeni.  

Sessualità e non riproduzione

Oltre agli aspetti sopradescritti, anche gli elementi comunicativi, conoscitivi, di determinazione gerarchica, insomma tutto ciò che nella sessualità è poco legato alle fluttuazioni ormonali, sono fattori determinanti e noti della sessualità umana e contribuiscono ad ampliare la frequenza delle esperienze sessuali. Lo svincolarsi dell’ipertrofica sessualità dall’esclusività riproduttiva ha portato da sempre, ovviamente nella sola specie umana, a meccanismi di contenimento preconcezionale o postconcezionale delle indesiderate conseguenze generative delle esperienze di coppia.
Metodi più o meno efficaci di contraccezione sono stati elaborati anche dalle società più primitive.
Una svolta epocale è stata l’introduzione dei contraccettivi ormonali nel 1957: la maneggevolezza, l’estrema efficacia, il basso costo e la scarsa pericolosità hanno sancito in modo quasi assoluto la separazione fra sessualità e riproduzione. I metodi contraccettivi però possono avere, seppure in casi limitati, effetti deleteri più o meno facilmente risolvibili, sulle potenzialità riproduttive dei soggetti. Se l’amenorrea ipotalamica post-pillola ha una prognosi favorevolissima con l’induzione gonadotropinica, non così agevolmente sono superabili gli esiti flogistici da dispositivi intrauterini o ancor più le eventuali lesioni traumatiche da interruzione volontaria della gravidanza.

Riproduzione e non sessualità

Questo percorso è stato più accidentato e complesso. Note sono le diatribe sulla successione al trono di Enrico IV di Castiglia (sofferente di impotenza e sterilità probabilmente da tumore ipofisario) resa possibile mediante inseminazione artificiale della moglie Giovanna di Portogallo nel 1464. L’inizio, con documentazione scientifica nel senso moderno, si può far risalire agli esperimenti di Spallanzani che nel 1769 riuscì a praticare con successo l’inseminazione artificiale canina.
L’applicazione nella specie umana è documentata agli inizi dell’800. Nel 1866 Paolo Mantegazza nel suo studio “Sullo sperma umano” già ipotizza la crioconservazione gametica maschile per PMA con dissociazione anche temporale fra sessualità e concepimento. Nel 1976 poi con la prima FIVET (fecondazione in vitro con trasferimento embrionale) la dissociazione fra gli eventi si fa quasi completa; quasi perché in realtà in questi casi l’assenza di sessualità non è completa dato che la produzione del seme avviene con l’orgasmo e l’eiaculazione. La scomparsa totale della sessualità va fatta risalire quindi alla prima inseminazione ottenuta con prelievo testicolare od epididimario, quindi al 1986.

Enorme impatto culturale su significati di sessualità e riproduzione

Nella società occidentale è dimostrato un maggior stress riproduttivo nel partner femminile della coppia soprattutto se la responsabilità dell’infertilità le può essere attribuito, con però maggiori elementi di sostegno familiare e sociale per questo genere. Per molte culture extraeuropee (società cinese, società musulmane ortodosse, ecc.) il valore sociale dell’evento riproduttivo è talmente elevato da oscurare completamente gli aspetti piacevoli della sessualità. Il piacere è un bene facilmente, naturalmente e rapidamente sacrificabile per l’obiettivo concezionale. Il tratto è un po’ più evidente nelle società poligamiche dove il partner femminile, più o meno responsabile delle difficoltà, può sviluppare sotto le forti pressioni sociali e familiari del coniuge, timori di legittima sostituzione. Anche nella società cinese dove la femmina è inserita totalmente nel gruppo patrilineare, i disagi dell’infertilità femminile assumono connotazioni più drammatiche. In aggiunta, l’obbligo confuciano della scarsa espressività pubblica dei vissuti interpersonali rende ancor più difficile percepire le ripercussioni della diagnosi di infertilità sull’ambito intimo. Il pensiero operativo orientale rende inoltre difficilmente comprensibili ai pazienti gli aspetti probabilistici delle tecniche di procreazione medicalmente assistita con tonalità depressive, per quanto occultate, più marcate in caso di insuccesso.

Interferenze della sessualità sull’infertilità

La preesistenza di un disagio sessuale con possibili implicazioni nella difficoltà riproduttiva è riportata nel 5% dei casi. Il dato è sottostimato per la difficoltà di ammissione di un’ulteriore (oltre all’infertilità) sintomatologia che implica disvalore sociale. L’ambito sessuologico deve quindi essere indagato attentamente in fase anamnestica dei pazienti infertili: un’indagine cauta per non suscitare diffidenze, resistenze o sospetti di immotivate curiosità e invasioni nello spazio intimo di coppia. Una particolare attenzione deve essere posta alla frequenza coitale con una verifica delle competenze teoriche e pratiche attivate per favorire il concepimento. In questa fase deve essere segnalata la disponibilità, su richiesta, a eventuali incontri separati con i due membri della coppia. Anche se una vita sessuale piena e gratificante non è un prerequisito vincolante per la capacità riproduttiva, è evidente che difficoltà maschili (di ogni tipo) che determinano una deposizione endovaginale non ottimale e difficoltà femminili che ostacolano la penetrazione assumono valenze decisive nel progetto concezionale.

Le differenze di genere sono significative: senza giungere alla disarmante affermazione di Master e Johnson che “durante il coito per la donna è sufficiente giacere” è certo che l’attivazione dell’apparato genitale maschile appare più determinante. Quando, per il disagio sessuale emerso, viene esplicitata una richiesta di aiuto, è utile posporre il progetto riproduttivo alla risoluzione della problematica sessuologica. In casi meno espliciti è dubbia la necessità di forzatura medica per la risoluzione di sintomi per i quali non è stato richiesto alcun intervento; non bisogna dimenticare che spesso il personale sanitario non è competente per la gestione di problematiche così sofisticate senza assunzione di valenze giudicanti o di aspetti proiettivi.
Compito essenziale irrinunciabile è solo quello di un’introduzione delicata delle competenze teoriche sessuali utili ad ottimizzare il concepimento quando vengano verificate le scarse conoscenze e la rimozione di pregiudizi non favorenti (come l’idea che l’astinenza prolungata migliori la qualità seminale o che posizioni postcoitali antigravitazionali siano indispensabili alla risalita spermatocitaria, ecc.). Le problematiche sessuali più frequentemente interferenti con la capacità riproduttiva sono riassunte nella seguente Tabella.  

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Disfunzioni sessuali in gravidanza ottenuta per risoluzione di infertilità

A volte l’equilibrio sessuale, faticosamente mantenuto durante l’iter riproduttivo o terapeutico per infertilità, si rompe dopo il concepimento. Possono emergere le fisiologiche ambivalenze iniziali sullo stato gravidico e sulla capacità d’assunzione dei nuovi ruoli, per quanto desiderati lungamente.
Nonostante la percepita iperpreziosità embrio-fetale, l’occasione di sfruttare un motivo medico per riposarsi dalle “fatiche sessuali finalizzate” senza percezione di disvalore, l’accentuarsi della marginalizzazione maschile per esaurimento del compito, ecc., sono tutti meccanismi che possono drasticamente ridurre frequenze ed efficienze. Il fenomeno è ancora più evidente in caso di poliabortività pregressa e a nulla valgono le rassicurazioni sull’assoluta non interferenza della sessualità sugli esiti gravidici. Soprattutto l’ipercontrattilità uterina postorgasmica femminile è erroneamente percepita come fattore di rischio grave.

La situazione di riduzione del desiderio sessuale e della frequenza coitale è parafisiologica nel primo trimestre mentre può generare qualche attrito di coppia se si prolunga anche nel secondo; la femmina può percepire la perdita di desiderabilità sia per il nuovo ruolo materno asessuale sia per le variazioni corporee e necessitare di rassicurazioni in questo senso. Il maschio può risultare insofferente agli eccessivi processi di esclusione dalla diade madre-figlio con un risentimento per la mancata remunerazione della fatica svolta durante il periodo infertile. Gli altri aspetti psicologici positivi dello stato gravidico possono mascherare questa problematicità che però, se viene esplicitata, non deve essere trascurata, in quanto potrebbe accentuarsi e precipitare in epoca postnatale.  

Disfunzioni sessuali per paura della fertilità successiva

Un accenno deve essere fatto anche alle difficoltà sessuali che possono intervenire per paura di un ulteriore concepimento in coppie che hanno concluso positivamente l’iter terapeutico per infertilità, magari con gravidanze plurime. Dopo lunghi, faticosi e stressanti periodi di sterilità, può svilupparsi una credenza eccessiva e assoluta dell’impossibilità di un concepimento naturale; l’uso di contraccettivi viene vissuto con fastidio e perplessità. La mancata protezione può determinare però tensioni più profonde con insorgenza di disfunzioni sessuali nel partner meno motivato a un evento gravidico successivo.

 

Miomi e infertilità

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I miomi o fibromi uterini o anche leiomiomi, interessando il 20-50% delle donne in età riproduttiva, sono i tumori uterini benigni più comuni in questa fascia d’età. Il loro possibile ruolo nell’infertilità, anche se controverso, è, dunque, da sempre una grande preoccupazione per il medico e per la paziente. I fibromi variano in larga misura in termini di dimensioni, posizione e numero e di conseguenza varia l’eventuale meccanismo con cui possono causare infertilità.

Fattori fisici

Data la loro dimensione e posizione, non sorprende che uno degli ipotetici meccanismi d’infertilità dei fibromi sia il semplice impedimento fisico al trasporto di spermatozoi, ovociti o embrioni. Tuttavia, la dimensione microscopica dei gameti, il bilateralismo e l’elasticità del sistema riproduttivo suggeriscono che questo non sia l’unico meccanismo coinvolto nella stragrande maggioranza dei casi.

Alterazione delle contrazioni uterine

Le contrazioni uterine aumentano di frequenza nella fase follicolare precoce dal fondo alla cervice uterina mentre nella fase periovulatoria e luteale la loro direzione è invertita dalla cervice al fondo. I fibromi possono influenzare la contrattilità del miometrio e indurre una reazione infiammatoria cronica, fenomeni che possono ostacolare l’impianto embrionale.

Alcuni studi hanno riportato un aumento della peristalsi miometriale in pazienti con fibromi intramurali e sottomucosi durante la fase luteale del ciclo, sebbene ci sia stata una diminuzione nella fase periovulatoria.

Molti meccanismi sottostanti possono concorrere all’aumento della contrattilità miometriale come l’eccesso di citochine, fattori di crescita, neurotensina, neuropeptidi ed encefalina.

Il ruolo delle citochine  

Alcune citochine (molecole proteiche prodotte da vari tipi di cellule inducenti nuove attività come crescita, differenziazione e morte cellulare) intrauterine delle prime fasi della gravidanza partecipano ai processi di impianto e sviluppo embrionale precoce. Uno dei meccanismi coinvolti nell’infertilità potrebbe risiedere proprio nel fatto che è stata riscontrata una significativa riduzione dei livelli di alcune citochine (principalmente IL10 e glicodelina) a metà della fase luteale in donne con fibromi sottomucosi.

Genetica

Alcuni geni endometriali (HOXA10, HOXA11 e BTEB1) sono coinvolti nella ricettività endometriale. La riduzione o assenza del prodotto del gene HOXA10 nell’endometrio uterino porta a infertilità a causa dell’incapacità dell’embrione di impiantarsi. E’ stata dimostrata una significativa riduzione della concentrazione dei prodotti di questi geni durante la fase follicolare in donne infertili con fibromi sottomucosi. È interessante notare che la riduzione era presente in tutta la cavità uterina e non solo nell’endometrio sovrastante il fibroma. Inoltre è stato riportato un aumento nell’espressione del gene HOXA1 dell’endometrio dopo la miomectomia (rimozione chirurgica del mioma).

Infertilità e risultati riproduttivi

La base delle prove sulla relazione tra fibromi e infertilità è complessa, con presenza di dati quasi unicamente osservazionali e mancanza di studi controllati ben progettati. Inoltre, l’eterogeneità delle pazienti e delle tipologie di fibromi, oltre alla causa multifattoriale dell’infertilità, rendono difficile la pianificazione di studi su larga scala.


I fibromi uterini riducono i tassi di impianto?

È generalmente accettato che i fibromi sottomucosi abbiano un impatto negativo sulla fertilità e sulla gravidanza a causa della loro localizzazione nella cavità endometriale. In particolare, i fibromi sottomucosi che causano la distorsione della cavità uterina causano una riduzione nei tassi di gravidanze cliniche, di impianto e di bambini nati vivi, così come un aumento del tasso di aborto spontaneo. Al contrario, c’è una notevole controversia riguardo i fibromi che non causano distorsione della cavità uterina. I fibromi sottosierosi, in particolare, non sembrano essere coinvolti nell’infertilità. Una sintesi delle prove disponibili mostra una riduzione del 21% nei tassi dei nati vivi conseguenti alla fecondazione in vitro nelle donne con fibromi intramurali non distorsivi della cavità con conseguenti tassi più elevati di aborti spontanei e parti prematuri.

Il successo nell’affrontare l’infertilità dipende in forte misura dalla possibilità d’accesso all’assistenza sanitaria. Le donne che ricevono i trattamenti in anticipo hanno più probabilità di avere risultati positivi, mentre quelle con una lunga storia di infertilità hanno una prognosi peggiore, indipendentemente dal trattamento. Ci sono molte prove per le quali le donne afro-caraibiche, in cui i fibromi sono più comuni e più gravi, hanno un accesso minore all’assistenza sanitaria rispetto alle donne caucasiche e quindi sono sottorappresentate nei risultati della fecondazione assistita. I fibromi sono circa tre volte più comuni nelle donne afro-americane che si sottopongono a trattamenti di fecondazione assistita rispetto alle donne caucasiche (30,8% contro 10,7%). In correlazione a ciò, le donne afro-americane statisticamente hanno tassi più alti di aborti, rispetto alle caucasiche e si pensa che il fibroma sia un fattore che contribuisce a questa variazione. Confrontando i due gruppi di donne con fibromi, i risultati riproduttivi sono simili. In entrambi i gruppi la presenza di fibromi riduce i tassi d’impianto embrionale del 18% e quelli di natalità del 27%.

 

Il trattamento dei fibromi uterini migliora la fertilità?

 

Esistono molti studi che riportano i benefici della miomectomia. In generale si è riscontrato un aumento significativo dei tassi di gravidanza soprattutto nelle donne con fibromi sottomucosi sottoposte a miomectomia.

Non ci sono prove sufficienti per raccomandare una miomectomia allo scopo di migliorare la fertilità in caso di fibromi intramurali o sottosierosi.

I casi da gestire nei counselling devono essere considerati personalmente da caso a caso. I miomi possono causare infertilità e vanno trattati chirurgicamente solo dopo attenta esclusione di altre cause di impedimento al concepimento. Le terapie mediche non sembrano apportare miglioramenti significativi alle percentuali di successo.

La miomectomia è una procedura relativamente sicura ma essa può comportare aderenze postchirurgiche che possono aggravare invece che risolvere il quadro. Di questo la paziente deve essere informata insieme alla considerazione sulle esigue informazioni che la letteratura mette a disposizione.

La menopausa precoce

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La menopausa è il risultato della cessazione della funzionalità ovarica e dell’esaurimento del patrimonio follicolare con la conseguente scomparsa permanente delle mestruazioni. Nelle donne dei Paesi Occidentali l’età media della comparsa della menopausa è 50 ± 4 anni, mentre è da considerarsi precoce quando compare prima dei 40 anni.

La definizione di menopausa precoce è racchiusa nel termine di POF (Fallimento Ovarico Prematuro) che è caratterizzata dalla completa cessazione della mestruazione. La diagnosi di tale patologia è supportata dal riscontro biochimico di elevati livelli di gonadotropine e bassi livelli di estrogeni. La POF include un gruppo eterogeneo di condizioni quali la disgenesia (imperfetta formazione) ovarica, la resistenza alle gonadotropine e le patologie autoimmuni: tutte condizioni in cui la funzione ovarica potrebbe non essere del tutto e definitivamente soppressa. Infatti, si è visto che in circa il 50% delle donne affette da POF ci può essere una funzione ovarica sporadica ed imprevedibile. Inoltre in circa il 5% delle donne alle quali era stata fatta diagnosi di insufficienza ovarica primaria hanno successivamente ottenuto una gravidanza.

 

Eziologia

Attualmente si calcola che sia affetto da tale patologia l’1% della popolazione femminile in età fertile anche se in letteratura non esiste una stima accurata della prevalenza della POF. Nel 90% dei casi la causa della POF rimane sconosciuta, ad esclusione di quei casi in cui la causa sia iatrogena (causata da interventi medici). Di quest’ultimo gruppo fanno parte pregressi interventi chirurgici a carico degli annessi o l’esposizione della donna a terapie radianti o a chemioterapia. Alla base possono comunque esserci alterazioni genetiche, come la sindrome di Turner, la trisomia 10, la sindrome di Down ed altre anomalie genetiche che portino a difetti a carico del cromosoma X. Tuttavia a tutt’oggi il locus genetico responsabile della POF non è stato ancora identificato. Sebbene la maggior parte dei casi di POF insorga sporadicamente, c’è una storia familiare positiva per la menopausa precoce in circa il 10% dei casi. Circa il 5% delle donne che soffrono di insufficienza ovarica primitiva isolata con un normale corredo cromosomico ed il 14% delle donne che hanno invece una familiarità per menopausa precoce hanno un rischio aumentato di avere un bambino con la sindrome da X fragile. Un’altra possibile causa eziologica della POF può essere su base autoimmunitaria. I disturbi autoimmuni sono abbastanza comuni nelle donne con POF, infatti circa il 20% di queste donne ha una patologia autoimmune e meccanismi autoimmunitari potrebbero essere associati fino al 30% dei casi di menopausa precoce. Le più comuni patologie autoimmunitarie associate alla POF sono quelle che colpiscono altri organi endocrini, come le tiroiditi, la malattia di Addison, il diabete mellito, ma anche altre patologie autoimmuni non endocrinologiche come la sindrome di Sjögren, il morbo di Crohn, il lupus eritematoso sistemico e la miastenia gravis.

Un’altra patologia, su probabile base autoimmunitaria, che comporta la sintomatologia clinica tipica della POF, è la sindrome dell’ovaio resistente. Tale sindrome si riscontra in donne che hanno elevati livelli periferici di gonadotropine, un normale patrimonio follicolare, anche se immaturo, un corredo cromosomico normale e una diminuita sensibilità alla stimolazione con gonadotropine esogene. La differenza principale con l’insufficienza ovarica primitiva è dovuta al fatto che nella sindrome dell’ovaio resistente vi è un normale corredo follicolare, infatti in alcuni casi si assiste ad una regressione della patologia ed al ritorno di un normale ciclo mestruale.

Diagnosi  

Al momento non esistono criteri codificati per la diagnosi di POF, tuttavia nella pratica clinica si tende ad identificare questa condizione dalla presenza, in donne di età inferiore ai 40 anni, di disordini mestruali (amenorrea, oligomenorrea, polimenorrea o metrorragia) per almeno 4 mesi in associazione a livelli menopausali di FSH. Le concentrazioni sieriche basali di FSH (ormone-follicolostimolante) ed estradiolo vanno valutate in almeno due occasioni: valori di FSH superiori a 30 mUl/ml e di estradiolo inferiori a 50 pg/ml indicano generalmente un’insufficienza ovarica. Nel caso in cui si riscontrino elevati livelli di FSH, il dosaggio dell’ormone LH può conferire una maggiore significatività diagnostica: un rapporto FSH/LH > 1 è indicativo di assenza di attività follicolare. L’ecografia pelvica transvaginale, inoltre, dovrebbe essere eseguita per confermare l’eventuale assenza di follicoli ovarici in via di sviluppo. Tra i possibili marcatori predittivi della POF è stato indicato l’ormone antimulleriano (AMH), ormone che viene prodotto dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali e dei piccoli follicoli antrali. Il suo rilascio è proporzionale al numero di follicoli in via di sviluppo nelle ovaie e, pertanto, può anch’esso essere utilizzato come marker dell’esaurimento follicolare.

I sintomi connessi al deficit estrogenico si sviluppano nella maggior parte ma non in tutte le pazienti: essi includono sintomi vasomotori quali vampate e sudorazione notturna, disturbi del sonno, labilità emotiva e dispareunia (dolore durante rapporti sessuali a livello della vagina o del bacino) legata alla secchezza vaginale. Le conseguenze a breve e a lungo termine di questo stato di ipoestrogenismo sono: atrofia dei tegumenti delle mucose, incontinenza urinaria da instabilità vescicale, osteoporosi, alterazioni dell’assetto lipidico ed aumento del rischio cardiovascolare.L’approccio per una diagnosi eziologica della POF comporta l’esecuzione di un’accurata anamnesi, con particolare enfasi sull’eventuale familiarità, sull’anamnesi chirurgica pelvica, su eventuali patologie autoimmuni e sistemiche associate. Nei casi di insufficienza ovarica precoce, i test di laboratorio raccomandati per determinarne l’eziologia includono un’analisi del cariotipo (insieme delle caratteristiche di forma, dimensione, numero e proprietà dei cromosomi), test genetici per indagare una premutazione del gene FMRI e la ricerca di autoanticorpi surrenalici.Lo scopo è quello di identificare casi di disgenesia gonadica caratterizzati da assenza o anormalità a carico del cromosoma X o dalla presenza di una parte del cromosoma Y. Secondo alcuni Autori è utile anche una valutazione dei livelli di TSH e degli autoanticorpi tiroidei data la comune associazione di disordini tiroidei con la POF. Sebbene l’azione di autoanticorpi ovarici potrebbe condurre ad un’insufficienza ovarica precoce, non sono attualmente disponibili test per queste valutazioni e la biopsia ovarica stessa non consente di porre una diagnosi attendibile di menopausa.

Management

Il management della POF deve essere indirizzato ai due problemi di maggiore rilevanza clinica: l’ipoestrogenismo con tutte le sue sequele a breve e lungo termine e l’infertilità. Generalmente le donne richiedono anche un supporto emotivo e personale a causa dell’impatto che la diagnosi di POF ha sulla loro salute e sulla loro vita relazionale.

Terapia ormonale sostitutiva (HRT)  

La terapia ormonale sostitutiva nelle donne affette da insufficienza ovarica precoce è indirizzata all’eliminazione dei sintomi (vampate, cambiamenti d’umore, disturbi del sonno e disfunzioni sessuali) e alla prevenzione delle sequele a lungo termine del deficit estrogenico, tra cui l’osteoporosi. L’HRT (hormone replacement therapy) dovrebbe essere continuata fino al raggiungimento dell’età di menopausa fisiologica (circa 50 anni); in questa fase il rapporto rischio/beneficio di un’eventuale HRT andrebbe rivalutato. La terapia con estroprogestinici può essere somministrata in vari modi: per via orale, transdermica, sottocutanea e vaginale.

Fertilità

Le donne con POF hanno la possibilità di ottenere una gravidanza spontanea dopo diagnosi accertata variabile dal 5 al 10%, così come talvolta i livelli ormonali e l’attività della malattia possono oscillare fino a tornare alla normalità biochimica; comunque, la probabilità di recupero dell’ovulazione non può essere predetta. Diverse terapie mediche sono state sperimentate per indurre l’ovulazione in donne con POF, tuttavia sono risultate tutte ugualmente inefficaci. Solo la tecnica della fecondazione in vitro con successivo trasferimento embrionale, con l’utilizzo di ovociti donati, ha mostrato alti tassi di successo ed è attualmente considerata il trattamento di scelta dell’infertilità in pazienti con insufficienza ovarica precoce. Nei casi di POF associata a malattia autoimmune, il recupero della funzione ovarica può essere ottenuto attraverso il controllo e la cura della coesistente patologia; ad esempio, in donne con miastenia gravis e insufficienza ovarica l’intervento di timectomia (asportazione del timo) può portare ad una ripresa della ciclicità mestruale, con o senza recupero della fertilità.

Mantenimento della densità ossea  

Le donne con POF presentano una ridotta densità minerale ossea comparate con i controlli ed un rischio di frattura marcatamente superiore rispetto alla popolazione generale. Le misure generali per la prevenzione della perdita di massa ossea includono l’attività fisica, la dieta adeguata, la supplementazione di calcio e vitamina D e l’abolizione di comportamenti a rischio, come il fumo e l’abuso di alcool. ln ogni caso, qualunque sia la strategia terapeutica, importante monitorare la paziente dal punto di vista clinico e strumentale con l’utilizzo della densitometria ossea, che deve essere ripetuta non prima di 18-24 mesi se eseguita con tecnica MOC DEXA o 12 mesi se viene eseguita mediante tecnica ultrasonografica.

Psicologia

La diagnosi di POF rappresenta un’esperienza estremamente devastante nella vita di una donna; donne che vanno incontro precocemente all’insufficienza ovarica soffrono spesso di depressione e mostrano bassi livelli di autostima, con effetti negativi anche sulla loro sessualità. Queste donne spesso necessitano di un supporto emotivo e talora di consulenze psichiatriche specifiche. Inoltre, è importante che queste donne siano seguite con un programma di follow up e un accurato counselling, soprattutto se desiderose di prole.

La fertilità nella storia e nella società

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La fertilità è la capacità di riprodursi degli esseri viventi; al contrario la sterilità è l’assenza di questa capacità. Nella dizione italiana, si opera una distinzione tra sterilità ed infertilità. Una coppia che dopo un anno di rapporti regolari e non protetti non riesce a concepire è considerata infertile. Tuttavia, molti preferiscono parlare di infertilità dopo 24 mesi (secondo anche l’Organizzazione Mondiale della Sanità) poiché una non trascurabile percentuale di coppie riesce ad avere un figlio dopo due anni di tentativi. Invece, se una coppia ha già avuto figli ma non riesce ad averne altri, si dice affetta da infertilità secondaria. La sterilità in senso proprio riguarda, invece, le coppie affette da una precisa patologia irreversibile o che restano non fertili anche dopo un iter diagnostico e terapeutico esauriente e svolto in un tempo ragionevole.

Il primo comandamento di Dio ad Adamo fu: “Andate e moltiplicatevi, riempite la terra e sottomettetela” (Genesi: 1:28). Di nuovo nella Bibbia la preghiera di Rachele a Giacobbe: “Dammi dei figli altrimenti morirò” (Genesi 30:1). Da qui poi il detto del Talmud: “Qualunque Uomo che non abbia figli è un Uomo morto”.

Così, se si escludono alcuni papiri egiziani e delle iscrizioni babilonesi in cui si citano dei rimedi per curare la sterilità, le prime testimonianze scritte dell’esistenza di tale problematica risalgono ai sacri testi. Tali testimonianze esprimono con grande chiarezza quale importanza abbia rivestito nella storia avere una discendenza, e soprattutto, una discendenza di sesso maschile. Così Salomone prende cento donne non per intensificare il proprio piacere ma per accrescere la propria progenitura e San Giovanni scrive nel suo Vangelo: “quando il Figlio è nato la donna non ricorda più le sue angosce per la gioia che le deriva dall’aver dato alla luce un Uomo”.

La stessa ossessione per una discendenza sembra aver permeato tutto il pensiero di quei secoli e non soltanto. Scrive Luciano nel suo De luctu che il morto che non ha lasciato figli è condannato alla fame perpetua. La legge latina infatti, come quella ateniese e degli Indù, impediva a qualunque estraneo di partecipare al banchetto funebre: alla base la convinzione che la felicità nel regno dell’oltretomba fosse legata a quanto i discendenti vivi praticassero il culto dei loro morti. ln questa visione il celibato era considerato una grave colpa nei confronti degli antenati e verso se stessi e come tale punibile; non bastava infatti che un individuo generasse un figlio, ma questi doveva nascere all’interno del matrimonio. La sterilità era pertanto uno dei motivi per sciogliere il vincolo, talvolta anche contro il volere dei due sposi.

La sterilità sin dall’antichità, e seppure con rare eccezioni, era attribuita alla donna; infatti qualsiasi uomo in grado di produrre sperma e di depositare la sua semenza poteva assicurare la sua discendenza a condizione che la matrice che lo riceveva fosse aperta.
Ippocrate di Cos (460 a.C.) dà le prime indicazioni sulla diagnosi di sterilità femminile; egli riteneva che questa fosse dovuta all’incapacità della donna di mantenere il seme maschile, che se trattenuto invece, mescolandosi a quello femminile avrebbe dato origine ad una discendenza. Egli per primo riconobbe l’impossibilità della penetrazione spermatica nei casi di stenosi (restringimento) serrate o di conglutinazioni del collo uterino. La sua teoria era che il concepimento si verificasse durante il periodo mestruale quando la cervice uterina raggiungeva il massimo grado di apertura.

E’ soltanto nel 1563 che Giovanni Marinello della Scuola Medica Veneziana riconosce nella metà del ciclo il momento ottimale per la fecondazione: “Alla fine del decimo giorno e non prima, il marito al mattino seguente, all’aurora, vada a trovare la donna nel letto e usi con lei carnalmente, ma prima cerchino l’uno e l’altro di stare casti… acciocché siano più avidi… ed aumenti lo sperma”. Nello stesso libro sono contenuti alcuni dei test già proposti da Ippocrate per valutare la pervietà (accessibilità) tubarica.

E’ finalmente nel 1677 che uno studente di Danzica, Johann Ham scopre gli spermatozoi: “animalcules” che conterrebbero preformata una miniatura dell’essere che poi l’uovo materno alloggerebbe e nutrirebbe. Tutta la capacità fecondante viene quindi attribuita all’uomo anche se soltanto pochi anni dopo (1672) De Graaf scopre il follicolo che erroneamente ritiene essere l’ovocita.

La grande portata di queste due scoperte apre un nuovo capitolo nella storia della medicina solo attorno al 1839 quando la “teoria cellulare” finalmente attribuisce i rispettivi ruoli allo spermatozoo e all’ovocita.

Occorre aspettare però il 1880 perché Samuel Gross nel suo libro “Impotence and Sterility of the Man” indichi, per la prima volta, una percentuale di sterilità maschile fissandola attorno ad un 15%. Da allora in poi i progressi della medicina e le scoperte in campo della riproduzione si susseguono a ritmo tumultuoso fino al fatidico 27 luglio del 1978 quando viene alla luce Luise Brown, la prima “test-tube baby”. Da allora ad oggi più di 8 milioni di bambini in tutto il mondo sono nati come risultato dei trattamenti di concepimento in vitro, grazie anche all’introduzione della ICSI da parte di G.P. Palermo nel settembre 1992 che ha risolto gravi problemi di infertilità maschile che avevano conosciuto scarsi risultati con la fecondazione in vitro classica.

Gravidanza e società

Nella specie umana, l’evento riproduttivo non risponde soltanto ad un’esigenza biologica, riconosciuta uguale in tutti gli organismi viventi, ma riveste anche una forte valenza sociale. I grandi mutamenti storici degli ultimi anni hanno cambiato radicalmente l’assetto familiare rispetto a prima della Grande Guerra, interferendo notevolmente con le scelte riproduttive e soprattutto con i tempi della riproduzione nella nuova società.

Se però “aver figli” può aver perduto l’antico rilievo di alto valore sociale, “fare un figlio” sembra conservare la primordiale importanza biologica e psicologica che ha rivestito in passato. L’aumento dell’occupazione e della scolarizzazione femminile hanno provocato i primi grandi stravolgimenti sociali. Permettendo alla donna il raggiungimento di una propria indipendenza economica, sono stati alterati i rapporti di forza e di equilibrio all’interno della famiglia. L’assetto gerarchico ed i fondamenti sociali della famiglia sono stati modificati, influendo in tal modo direttamente sulle scelte della donna in ragione di matrimonio e figli.

Le grandi rivoluzioni degli anni ’60-’70: l’introduzione della pillola anticoncezionale, l’approvazione della legge sul divorzio e la legalizzazione dell’aborto hanno finito con lo scardinare definitivamente le giustificazioni sociali del matrimonio. Perduto il suo ruolo di status sociale, non più strumento necessario per una “legittima” vita sessuale e non più fondamento della procreazione, il matrimonio mantiene a tutt’oggi il ruolo di sancire una maggiore stabilità della famiglia. In questo contesto, il controllo della fertilità scorpora definitivamente il rapporto sessuale dall’esigenza riproduttiva. Il singolo ed il privato si sostituiscono al sociale ed al pubblico e alcuni fenomeni demografici ne sono le più evidenti manifestazioni: il calo della natalità e della nuzialità, l’aumento delle separazioni e dei divorzi, famiglie monoparentali e ricostruite. I tempi biologici della gravidanza vengono sostituiti dai tempi sociali e culturali della gravidanza. L’età del matrimonio, inteso come momento del raggiungimento della stabilità di coppia e coincidente spesso con il desiderio di gravidanza si sposta in avanti, scavalcato da altre esigenze più urgenti e pressanti: il raggiungimento della propria indipendenza e della realizzazione del sé. In questo nuovo assetto culturale cambiano anche la relazione genitori/figli ed i ruoli svolti dai diversi attori sociali. Si parla di una nuova società “puerocentrica” in cui il principio basilare è il “superiore star bene del fanciullo” (Dichiarazione dei diritti del fanciullo del 1959 e Convenzione ONU sui Diritti dell’Infanzia del 1989). Tutto l’assetto della nuova famiglia ruota attorno a questo.

Il ruolo svolto dai figli nella famiglia tradizionale, quello di forza lavoro o di anello di trasmissione generazionale non esiste più, sostituito piuttosto da quello di cardine affettivo. Nei paesi occidentali si è diffusa sempre di più la teoria secondo la quale è meglio avere pochi figli ma garantire loro relazioni di qualità e di benessere. I mutamenti intervenuti nel modo di fare famiglia esprimono cambiamenti nelle aspettative e nei rapporti interpersonali che si traducono in un cambiamento nei comportamenti procreativi sia maschili che femminili e sulle attuali tendenze demografiche. Innanzitutto si riscontra un innalzamento dell’età media al primo matrimonio degli uomini (32 anni) e delle donne (30), cioè 4 anni in più rispetto ai loro genitori, testimoniato anche da un’indagine ISTAT condotta in Italia nel 2005. Il principale motivo di questo innalzamento è dovuto al prolungamento del tempo dedicato agli studi, alla ricerca del lavoro, al desiderio di godere il più a lungo possibile dei vantaggi che una famiglia può offrire. Connesso a questo fenomeno vi è quello dell’aumento dei giovani adulti che vivono in casa con almeno uno dei genitori procrastinando in tal modo il passaggio all’età adulta; questo ritardo incide fortemente con il ritardo sui tempi di formazione della propria famiglia che viene subordinata all’affermazione professionale, alla stabilità del reddito ed alla sicurezza.

Queste le spiegazioni sociali più evidenti di quello che si traduce in un allungamento dei tempi della procreazione. Inevitabilmente sempre più numerose sono le coppie che si trovano a confrontarsi con una riduzione, spesso inaspettata, della loro capacità di concepimento.

 

La diagnosi prenatale

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Nel mondo occidentale in generale, ed in particolare in Italia, negli ultimi decenni si è assistito ad un progressivo spostamento in avanti delle età riproduttiva. L’età media del primo parto ha superato ormai i 31 anni, nelle grandi città si avvicina addirittura ai 35, e il numero medio di figli per donna in età fertile è circa 1,2. Questo fenomeno, legato a cambiamenti socio-economici e al miglioramento nella condizione femminile in termini di istruzione e di inserimento nel mondo del lavoro, ha portato da una parte all’aumento delle coppie che hanno difficoltà ad avere una gravidanza, e che pertanto fanno ricorso a tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA), dall’altra ad una maggiore richiesta di diagnosi prenatale.

La diagnosi prenatale può essere ottenuta con tecniche invasive o non invasive. Le tecniche invasive danno la certezza sulla presenza di un difetto congenito, e sono rivolte ad un numero selezionato di donne, mentre le tecniche non invasive costituiscono uno strumento di screening che si avvale di marcatori biochimici ed ecografici, e sono invece dirette a tutte le donne.

 

DIAGNOSI PRENATALE INVASIVA 

La diagnosi prenatale invasiva si avvale di un insieme di tecniche strumentali idonee a prelevare tessuti embriofetali o annessiali che consentono di diagnosticare vari disordini genetici.  Le procedure invasive di diagnosi fetale più utilizzate nei Centri di Diagnosi Prenatale sono: il prelievo dei villi coriali o villocentesi e l’amniocentesi.
E’ importante valutare preliminarmente, tramite ecografia, il numero dei feti e la loro disposizione topografica (o situazione) nella cavità uterina, la presenza di membrana amniotica e il tipo di placentazione, rilevare infine il sesso fetale, quando possibile, ed effettuare la valutazione della biometria e dell’anatomia.

TECNICHE DI PRELIEVO

Prelievo dei villi coriali o villocentesi
Il prelievo dei villi coriali o CVS (chorionic villus sampling) o biopsia dei villi coriali come tecnica di diagnosi prenatale invasiva è ormai consolidata e gode del vantaggio, rispetto all’ancora più diffusa amniocentesi, di poter essere eseguita in epoca più precoce. Può essere praticata, infatti, già alla 6a settimana di gravidanza, ma normalmente si effettua tra la 10a e la 12a settimana.
La diagnosi prenatale attraverso il prelievo dei villi coriali viene eseguita per malattie legate ai cromosomi, a singoli geni, per malattie del metabolismo e malattie infettive.
Per quanto riguarda l’analisi cromosomica, le principali indicazioni al prelievo sono rappresentate da: età materna maggiore o uguale ai 35 anni, precedente figlio con anomalia cromosomica, alterazioni cromosomiche nei genitori, precedente feto plurimalformato, anomalie legate al cromosoma X, sospetto di patologia malformativa embrio-fetale all’ecografia, scarsità del liquido amniotico (oligo-anidramnios).
In questi ultimi anni il riscontro ecografico della translucenza nucale fetale (raccolta di liquido nella regione posteriore del collo fetale) ispessita, la mancata visualizzazione dell’osso nasale fetale e test biochimici, PAPP-A (proteina plasmatica A associata alla gravidanza), free-βhCG (frazione β libera della gonadotropina gorionica) alterati al primo trimestre di gravidanza rappresentano indicazioni sempre più frequenti. Le malattie genetiche legate a singolo gene o mendeliane più diffuse, che si avvalgono dell’analisi attraverso lo studio del DNA fetale, sono rappresentate principalmente dalle talassemie, sindrome di Duchenne, fibrosi cistica, emofilia, sindrome X-fragile, ritardi mentali.
Anche numerose malattie genetiche legate al metabolismo quali malattie del metabolismo dei carboidrati, aminoacidopatie, malattie mitocondriali, lisosomiali, perossisomiali e alcune infezioni congenite (rosolia, toxoplasmosi, citomegalovirus, parvovirus) possono essere analizzate tramite prelievo dei villi coriali.
Il prelievo dei villi coriali può essere eseguito per via transcervicale o per via transaddominale. Le gravidanze multiple, spesso ottenute dopo PMA, non costituiscono un impedimento o una controindicazione al prelievo ma necessitano di maggiore esperienza e manualità per non incorrere in errori di campionamento tra i feti.

Amniocentesi

L’amniocentesi è la più comune tecnica utilizzata per la diagnosi prenatale invasiva. In relazione all’impiego ed ai tempi di esecuzione dell’esame si distinguono:

  • Amniocentesi precoce o precocissima (early amniocentesis) eseguita tra la 10a e 14a settimana (praticamente non più utilizzata)
  • Amniocentesi del II trimestre (midtrimester amniocentesis) eseguita tra la 15a e 20a settimana
  • Amniocentesi tardiva (late amniocentesis) eseguita oltre la 24a settimana.

L’amniocentesi convenzionale viene eseguita tra la 15a e la 20a settimana di gestazione. In dettaglio, le indicazioni per le indagini citogenetiche per anomalie cromosomiche fetali sono:

  • Età materna avanzata (maggiore o uguale ai 35 anni)
  • Genitori con precedente figlio affetto da patologia cromosomica
  • Genitore portatore di riarrangiamento cromosomico strutturale non associato ad aspetto fenotipico
  • Genitore con aneuploidie (alterazioni numeriche) dei cromosomi sessuali compatibili con la fertilità
  • Anomalie malformative fetali evidenziate con l’ecografia
  • Probabilità di 1/250 o maggiore che il feto sia affetto da sindrome di Down (o da altre aneuploidie) sulla base di parametri ecografici o biochimici valutati su sangue materno, effettuati con specifici programmi regionali in Centri individuati dalle singole Regioni.

Ulteriori indicazioni sono rappresentate dal riscontro di infezioni fetali e la determinazione della concentrazione dell’alfa-fetoproteina amniotica nei casi di difetti del tubo neurale o di altri metaboliti fetali. Il prelievo di liquido amniotico viene effettuato per via transaddominale tramite l’inserimento di un ago in cavità amniotica. L’inserimento dell’ago viene effettuato sotto visione ecografica e il sito viene selezionato cercando di evitare la placenta. Col monitoraggio ecografico l’abortività e le complicanze si sono significativamente ridotte. E’ stato stabilito che il rischio di aborto legato all’amniocentesi è di circa l’1%.

Il prelievo di sangue potrebbe essere effettuato dopo la 12a settimana di gestazione, ma routinariamente viene eseguito dopo la 18a settimana. Prima dell’esecuzione della procedura si esegue un esame ecografico per valutare la vitalità del feto e la sua posizione, rilevarne la biometria, localizzare la placenta e scegliere il sito più idoneo all’inserimento dell’ago, prima dell’inizio della procedura. Talvolta l’utilizzo del color Doppler può essere di ausilio per stabilire il punto di inserzione del cordone. Il prelievo si esegue per via transaddominale utilizzando un ago singolo.Quando la placenta è anteriore, l’ago viene inserito per via transplacentare fino a raggiungere la vena ombelicale nei pressi della sua inserzione senza penetrare nella cavità amniotica. Se la placenta è posteriore l’ago viene inserito transamnioticamente. Tra le complicanze legate alla cordocentesi le più importanti sono rappresentate dalle perdite fetali, incluso l’aborto spontaneo e la morte fetale endouterina. La percentuale di aborto dopo cordocentesi, entro due settimane dall’esecuzione della procedura e in gestanti a basso rischio, è di circa 2-3%.

DIAGNOSI PRENATALE NON INVASIVA

Tecniche ecografiche e biochimiche

La diagnosi prenatale non invasiva si avvale di test di screening che consentono di selezionare, nella popolazione generale, un ristretto gruppo di individui ad alto rischio per una determinata malattia a cui riservare poi la diagnosi invasiva. Quello che si richiede ad un test di screening è in primo luogo l’accuratezza (che è una misura della sensibilità e specificità), pur nella consapevolezza che un test di screening non potrà mai uguagliare o sostituire la diagnosi prenatale invasiva, poi la precocità, la semplicità ed infine il basso costo.
Lo screening ecografico nel primo trimestre, combinato spesso con il dosaggio biochimico dei marker feto-placentari, rappresenta attualmente il mezzo per ottenere la stima più precisa del rischio di patologie cromosomiche della gravidanza.

Test di screening biochimici

I più utilizzati test di screening biochimici prenatale utilizzati per malattie cromosomiche quali la Sindrome di Down sono attualmente:

  1. il tri-test: dosaggio di alfa-fetoproteina, estriolo libero e gonadotropina corionica (AFP, uE3 ed hCG) a 15-18 settimane di gravidanza, ecograficamente dimostrate
  2. il quad-test: dosaggio di alfa-fetoproteina, estriolo libero, gonadotropina corionica e inibina A (AFP, uE3, hCG e Inh-A) a 15-18 settimane di gravidanza, ecograficamente dimostrate.
  3. Il test combinato: il dosaggio della PAPP-A e della free-βhCG si esegue a 11-13+6 settimane contestualmente ad un esame ecografico per la misura della lunghezza vertice-sacro dell’embrione e la misura ecografica della translucenza nucale.
  4. il test integrato: alle gestanti sottoposte ad esame ecografico ed idonea misura della translucenza nucale(come per il test combinato), si eseguono il dosaggio di PAPP-A a 11-13 settimane e poi il tri-test (o il quad-test) a 15-18 settimane con espressione del rischio solo dopo il secondo prelievo
  5. il test integrato biochimico: alle gestanti sottoposte ad esame ecografico per la sola datazione nel I trimestre si eseguono dosaggio di PAPP-A a 11-13 settimane e poi il tritest (o il quad-test) a 15-18 settimane con espressione del rischio solo dopo il secondo prelievo

Test di screening ecografici
Lo screening ecografico si basa sulla valutazione di alcuni parametri biometrici e funzionali fetali, che risultano significativamente differenti nei feti con patologie cromosomiche rispetto ai feti con cariotipo normale. Molte di queste alterazioni sono già visibili e misurabili con l’ecografia eseguita nel primo trimestre tra la 11a e la 14a settimana. La misura ecografica della translucenza nucale viene utilizzata come un test di screening che considera l’età materna, la storia anamnestica e la lunghezza vertice-sacro fetale; associando a questi parametri il dosaggio della free-βhCG e PAPP-A, è possibile valutare il rischio individualizzato di Sindrome di Down. Il riscontro di una translucenza nucale aumentata di spessore rappresenta un importante fattore di rischio per trisomia 21, 18 , 13 ed altre patologie cromosomiche; inoltre è stato riscontrato che i feti con la translucenza nucale aumentata di spessore e cariotipo normale sono a rischio aumentato per cardiopatie congenite e per numerose sindromi genetiche e malformative.
Sono stati inoltre introdotti negli ultimi anni altri marker ecografici di patologia cromosomica del primo trimestre, quali assenza dell’ossificazione dell’osso nasale fetale (circa il 70% dei feti con trisomia 21 presenta un ritardo di ossificazione), assenza di flusso o flusso invertito del dotto venoso durante la contrazione atriale, rigurgito nella valvola tricuspide; ma anche l’arteria ombelicale singola (più frequente nella trisomia 18) e la vescica aumentata di dimensioni (identifica un rischio aumentato di trisomia 13 e 18) sono valutabili precocemente.
Con l’ecografia del primo trimestre è anche possibile fare diagnosi precoce di alcune malformazioni fetali quali l’acrania, il mielomeningocele, l’exencefalia, la oloprosencefalia, per citare le più frequenti.
L’ecografia eseguita nel secondo trimestre di gravidanza è suggerita da molte società scientifiche internazionali come test di screening da proporre a tutte le gravide in quanto è in grado di identificare circa la metà dei feti con malformazioni. Alle donne in cui sono stati identificati fattori di rischio specifico precedenti la gravidanza (anamnesi personale e familiare, patologia materna) oppure comparsi durante la gravidanza è proposta l’ecografia diagnostica a partire dalle 18 settimane.

Le gravidanze da PMA rappresentano ormai una realtà sempre più importante, da cui il ginecologo e ostetrico non può più prescindere, soprattutto in una realtà come quella italiana, caratterizzata da un indice di natalità tra i più bassi in Europa, e un’età media al primo parto tra le più elevate. Si tratta sicuramente di gravidanze “preziose”, sia per la difficoltà del percorso che ha portato al loro ottenimento, sia a causa di fattori di rischio insiti nella coppia stessa e legati alla subfertilità. Sono gravidanze da seguire con particolare attenzione, sia le singole ma ancora di più le gemellari e le multiple. In queste ultime, la diagnosi prenatale presenta delle difficoltà aggiuntive rispetto alle spontanee, sia per quanto riguarda l’interpretazione di alcuni test di screening, su cui ancora manca un consenso unanime, sia per quanto riguarda l’esecuzione delle procedure invasive e non invasive. Inoltre, in caso di discordanza nella diagnosi tra i feti (per esempio uno portatore di anomalia cromosomica o genica e l’altro normale) si pone il problema del feticidio selettivo con ulteriori problematiche ostetriche, etiche e legali. Pertanto, pur non potendo enunciare delle regole che valgano indistintamente per tutte le donne, sicuramente è buona norma riservare solo a quelle con provati fattori di rischio (intrinseci o evidenziati dalle procedure di screening) il ricorso alle tecniche invasive che espongono alle possibili perdite fetali, seppure minime in mani esperte.

 

Tiroide e infertilità femminile

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La funzione tiroidea esercita un ruolo molto importante nella vita riproduttiva della donna. A tal proposito esistono diversi studi in letteratura che attestano come spesso, i disturbi tiroidei, siano connessi ad alterazioni del ciclo mestruale nonché a storia di infertilità ed incremento di problematiche in corso di gravidanza.

Ipotiroidismo

L’ipotiroidismo è una condizione dovuta ad un deficit della produzione e/o dell’attività degli ormoni tiroidei  triiodotironina (T3) e tiroxina (T4). Si parla di ipotiroidismo primario, se si riscontra un deficit funzionale a carico della ghiandola stessa o di ipotiroidismo secondario e terziario nei casi in cui, alla base del disturbo vi sia un interessamento patologico a carico, rispettivamente, dell’ipofisi e dell’ipotalamo. L’ipotirodismo è caratterizzato da un lento e progressivo decadimento delle funzioni mentali e fisiche. Molto spesso il corteo sintomatologico appare sfumato; ciò impone una scrupolosa valutazione dei dati anamnestici e dei segni obiettivi. I sintomi più frequenti riscontrati nella pratica clinica sono:

  • Stanchezza
  • Letargia
  • Disturbi respiratori
  • Disturbi gastrointestinali
  • Depressione
  • Intolleranza al caldo
  • Perdita di appetito

 

Per quanto riguarda l’esame obiettivo, i segni più rilevanti sono:

  • Pallore
  • Ipotermia
  • Aumento ponderale
  • Macroglossia
  • Perdita di capelli
  • Secchezza cutanea
  • Eventuale gozzo (effettuare sempre indagine obiettiva bimanuale della ghiandola tiroidea)

La diagnosi definitiva ed eziologica di ipotiroidismo richiede la valutazione laboratoristica della funzionalità tiroidea, adiuvata da indagini anatomo-tissutali. Nei pazienti affetti da ipotiroidismo primitivo si riscontrano livelli di TSH al di sopra della norma e associati a livelli bassi di fT4 e fT3 (le frazioni libere di T4 e T3). La presenza di anticorpi anti-tireoperossidasi (anti-TPO) e anti-tireoglobulina(anti-hTG) è caratteristica della tiroidite autoimmune. L’ecografia potrà evidenziare la presenza di noduli e fornire eventuali indicazioni all’esecuzione di eventuali biopsie per esame istologico.

Un’altra condizione patologica degna di nota è costituita dall’ipotiroidismo subclinico. Questo è caratterizzato da livelli di TSH elevati o ai limiti alti della norma e da livelli di ormoni tiroidei ai limiti bassi o al di sotto della stessa. Anche nelle pazienti affette da una condizione subclinica di ipotiroidismo si è riscontrata un’aumentata incidenza di disturbi endocrino-ginecologici e infertilità.

Ipertiroidismo

L’ipertiroidismo è una condizione ipermetabolica con elevati livelli sierici di ormoni tiroidei di derivazione endogena. Tra le cause più comuni di ipertiroidismo ricordiamo il morbo di Graves/Basedow, il gozzo multinodulare tossico (malattia di Plummer) e l’adenoma tossico, che da sole costituiscono oltre l’80% dei casi. Tra queste, il morbo di Graves/Basedow è la causa assoluto più frequente. Tale patologia di natura autoimmune, è dovuta all’immissione in circolo di anticorpi leganti il recettore del TSH e capaci d’incrementare significativamente la produzione ormonale della ghiandola tiroidea. L’espressione sintomatologica in tutte le forme di ipertiroidismo è abbastanza tipica e si manifesta, nei giovani, con ansietà, iperattività e tremore, mentre nella popolazione senile con un maggiore coinvolgimento cardiovascolare (palpitazioni, dispnea). Il paziente spesso riferisce la seguente sintomatologia:

  • Dispnea
  • Ansietà
  • Iper-reattività
  • Intolleranza al calore
  • Disturbi dell’attenzione e concentrazione
  • Irritabilità

I segni riscontrati all’esame obiettivo sono utili ai fini della diagnosi:

  • Sudorazione
  • Decremento ponderale
  • Dolori muscolari
  • Tachicardia
  • Tachipnea
  • Fibrillazione

 

Ipotiroidismo e infertilità

La prevalenza dell’ipotiroidismo nelle donne in età riproduttiva (20-40 anni d’età) si attesta intorno al 2-4%. L’ipotiroidismo in genere comporta effetti notevoli in ambito ginecologico. Nelle donne affette sono di comune riscontro disturbi del ciclo mestruale (oligomenorrea, amenorrea) o quadri di infertilità conclamata.

Già a partire dagli anni ’50, era noto come l’ipotiroidismo esercitasse una significativa influenza sulla normale funzione endocrino-biologica dell’ovaio. Alcuni autori hanno anche evidenziato una correlazione positiva e significativa tra livelli sierici di TSH e incidenza di irregolarità del ciclo mestruale.

La causa più frequente di ipotiroidismo in epoca riproduttiva, sembra essere la tiroidite autoimmune (autoimmune thyroid disease -AITD-). Questa evidenza assume una particolare rilevanza nella gestione della sterilità di coppia. Molti studi dimostrano, infatti, come l’AIDT si associ ad un incremento statisticamente significativo del rischio di aborto nelle donne sottoposte a procreazione medicalmente assistita.

Ulteriori studi hanno, inoltre, provato come la presenza di livelli sierici elevati di TSH rappresenti un fattore prognostico negativo nei confronti della prognosi di cicli di fecondazione “in vitro”. ln particolare, livelli elevati di ormone sono apparsi correlati in modo negativo e significativo ai tassi di fertilizzazione. Alla luce di quanto evidenziato, appare chiaro come una valutazione della funzionalità tiroidea vada considerata in tutte le pazienti con storia di infertilità e possibilmente prima d’intraprendere protocolli di procreazione medicalmente assistita. Un’ottimale terapia, infatti, può migliorare ed in alcuni casi risolvere eventuali problematiche riproduttivo-ginecologiche. Analogamente, il ripristino di uno stato di compenso potrebbe tradursi in un miglioramento della prognosi in caso di tecniche di riproduzione assistita.

Ipertiroidismo e infertilità

L’ipertiroidismo è una patologia caratterizzata da un’elevata immissione in circolo di ormoni tiroidei, con quadro sintomatologico che spazia da alterazioni psichiche a manifestazioni cardiache e metaboliche. Tale condizione è in grado di condizionare il ciclo mestruale e ridurre la capacità riproduttiva.

Il preciso impatto dell’ipertiroidismo sulla sterilità non è ancora chiaramente definito. Tuttavia, la condizione va opportunamente valutata nelle donne con anomalie del ritmo e della quantità del ciclo. Infine, si è dimostrato che il controllo di questa patologia deve sempre essere eseguito prima di considerare un approccio terapeutico con tecniche di procreazione medicalmente assistita.

 

Gravidanza biochimica: quali sono le cause?

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Con lo sviluppo delle tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA), molte coppie che in precedenza non avevano alcuna speranza di raggiungere la gravidanza, hanno potuto esaudire il loro desiderio. Le varie fasi di cui consta un ciclo di PMA potenzialmente possono avere un certo impatto psicologico ed emotivo sulla coppia. Dopo il trasferimento embrionario, la coppia deve attendere il risultato del test di gravidanza basato sui livelli della beta gonadotropina corionica umana sierica (β-hCG). Uno dei possibili risultati del test di gravidanza è una gravidanza biochimica: quando il test di gravidanza iniziale è positivo ma non progredisce in una gravidanza clinica. Una gravidanza biochimica potrebbe sembrare un “falso positivo”, come se la paziente non fosse davvero incinta. La verità è che una gravidanza biochimica consiste davvero in un concepimento ma che si esaurisce in un aborto spontaneo molto precoce.

L’avvento dei test di gravidanza ad alta sensibilità ha reso possibile una diagnosi precoce della gravidanza. Un test di gravidanza può essere positivo fin dai primi giorni della fase di impianto dell’embrione o quando le tracce di β-hCG sono rilevabili nel siero materno. È stato stabilito che ben il 25% delle gravidanze fallisce ancor prima che la donna abbia qualche indicazione soggettiva della gravidanza, cioè, prima del ritardo delle mestruazioni o dei sintomi della gravidanza [1]. Nella popolazione generale, la maggior parte delle gravidanze biochimiche non vengono rilevate. Quelle riconoscibili sono giusto la punta dell’iceberg. Le gravidanze biochimiche sono diagnosticate solitamente quando si monitora attivamente la gravidanza, dosando i livelli di β-hCG.

L’aumento transitorio dei livelli di β-hCG che caratterizza una gravidanza biochimica è distinto da quello di una gravidanza clinica, che include aborti spontanei e indotti, gravidanze ectopiche e parti. In assenza dell’indagine ecografica di routine, una gravidanza biochimica può essere distinta dalla gravidanza clinica dalla combinazione di un livello basso di β-hCG (<100 mIU/mL), dalla rapida caduta della concentrazione di β-hCG urinaria o sierica e dalla mancanza di sostanziale ritardo nell’inizio del successivo ciclo mestruale [1].

La gravidanza biochimica è dunque una situazione in cui, sebbene il test delle β-hCG sia positivo, la gravidanza non progredisce fino al punto di conferma ecografica. Ecco perché una gravidanza biochimica è una perdita di gravidanza molto precoce. Inoltre, una tale gravidanza non raggiunge mai lo stadio in cui si rende visibile una camera gestazionale all’esame ecografico. Pertanto, il termine gravidanza “biochimica” si riferisce al fatto che la gestazione viene diagnosticata solo per via biochimica, cioè dal test delle β-hCG. Al contrario, una cosiddetta gravidanza clinica è caratterizzata dal fatto di aver raggiunto uno stadio in cui la gestazione può essere riscontrata all’esame ecografico.

Le donne che si sottopongono a fecondazione assistita sono monitorate di continuo per rilevare precocemente la gravidanza, misurando la concentrazione sierica di β-hCG di solito dopo circa due settimane dal prelievo ovocitario, equivalente all’ovulazione nella popolazione generale, e successivamente mediante ecografia a circa 6 – 7 settimane di gestazione [2].

Dopo il trasferimento embrionario, l’embrione in via di sviluppo inizia a secernere β-hCG. Inoltre, quando l’embrione effettua l’impianto, viene rilasciata più β-hCG nella circolazione sanguigna della ricevente. Circa 12 giorni dopo il prelievo ovocitario, ossia 9 giorni dopo un trasferimento di un embrione in terza giornata o 7 giorni dopo il trasferimento di una blastocisti, la donna dovrebbe sottoporsi a un test di gravidanza basato sul dosaggio delle β-hCG sanguigne. Infatti, dopo questo periodo indicato, quasi tutta la β-hCG iniettata per preparare gli ovociti in via di sviluppo per il prelievo dovrebbe essere scomparsa dal flusso sanguigno della donna. Quindi il rilevamento di più di 5 UI di β-hCG per ml di sangue testato è un indicazione che l’embrione ha tentato/iniziato l’impianto. Tuttavia, nel caso della gravidanza biochimica, poiché la gravidanza non evolve normalmente, i livelli di β-hCG diminuiscono ed è per questo che non possono esserci camere gestazionali visibili ecograficamente.

Si ritiene che le gravidanze biochimiche siano abbastanza comuni, coinvolgendo almeno la metà di tutte le gravidanze, sebbene sia difficile determinare un numero accurato perché la maggior parte delle donne che subiscono una gravidanza biochimica nemmeno si rende conto di essere incinta ad eccezione delle donne che ricorrono ai trattamenti di PMA che vengono monitorate regolarmente e precocemente. Le gravidanze biochimiche sono molto più comuni di quello che si pensa: infatti, si ritiene che tra il 50% e il 60% di tutte le prime gravidanze finiscano in aborto, una grande maggioranza di cui può essere attribuito a gravidanze biochimiche [3]. Inoltre, come è stato detto in precedenza, è stato stabilito che fino al 25% delle gravidanze falliscano ancor prima che la donna abbia qualche indicazione soggettiva di essere incinta [1].

In uno studio condotto su un totale di 370 trasferimenti di singoli embrioni di alta qualità in pazienti di età inferiore a 38 anni, si sono ottenute 192 gravidanze totali (51,9%), di cui trenta cicli (8,1%) si sono conclusi con una gravidanza biochimica, quattro (1,1%) con una gravidanza ectopica, 23 (6,2%) in un aborto clinico e 135 (36,5%) hanno portato a gravidanze in corso. In totale si è avuta una perdita di 57 gravidanze (29,7%) [4].

In un altro studio su cicli di trasferimento di embrioni congelati, sono stati esaminati i risultati di 1.242 trasferimenti tenendo in considerazione l’età della donna, il metodo di fertilizzazione, la qualità dell’embrione prima e dopo il congelamento e il numero di embrioni trasferiti. I tassi di gravidanza (β-hCG positive) e di gravidanza clinica erano rispettivamente il 25,8% e il 21,1%. Un totale di 107 (33,3%) delle 321 gravidanze identificate da un test delle β-hCG positivo hanno portato ad aborto prima (18,4%) o dopo (15%) il riconoscimento clinico della camera gestazionale. L’aumento dell’età della donna è stato l’unico parametro correlato all’incremento del tasso di gravidanze biochimiche [5]. Anche altri studi hanno riportato tassi di gravidanza biochimica del 15-20% dopo trasferimenti di embrioni crioconservati.

L’esatta eziologia della gravidanza biochimica in seguito a trattamenti di PMA è sconosciuta. Tuttavia sono stati segnalati diversi fattori associati ad essa in letteratura. Solitamente si pensa che derivino da un embrione cromosomicamente anormale (aneuploide) che prova a impiantarsi, ma possono anche essere dovuti al rivestimento uterino (per motivi anatomici, immunologici o altro) quando esso è insufficientemente ricettivo per consentire l’impianto di un embrione sano [3].

Al fine di valutare l’influenza dello stato dell’endometrio sulle gravidanze biochimiche, è stata studiata la relazione tra spessore endometriale pre-ovulatorio e gravidanza biochimica [6]. In particolare, le gravidanze biochimiche si sono verificate in 7 gravidanze su 32 totali (21,9%), quando lo spessore dell’endometrio era <9 mm, rispetto a 0 su 49 quando lo spessore dell’endometrio era ≥ 9 mm il giorno della somministrazione dell’hCG o del picco dell’ormone luteinizzante (LH). Né la gravidanza biochimica né l’aborto clinico erano correlate ai livelli di estradiolo o di LH il giorno della somministrazione di hCG o del picco di LH.

Uno studio italiano ha valutato lo stress come fattore eziologico della gravidanza biochimica, ed effettivamente ha riscontrato una maggiore incidenza nei gruppi di donne con età, educazione, cause e durata della sterilità simili che lavoravano fuori da casa e che avevano una maggiore vulnerabilità cardiovascolare allo stress [7].

Anche il danno al DNA degli spermatozoi è stato implicato come causa di aumentato rischio di perdita precoce della gravidanza dopo fecondazione in vitro [8]. Sta diventando sempre più chiaro che non solo l’assetto genetico dell’ovocita ma anche integrità del fuso meiotico (struttura cellulare la cui funzione è quella di separare i cromosomi e tutto il materiale della cellula madre durante la divisione cellulare per dar origine alle cellule figlie) è fondamentale per l’embriogenesi precoce. Recenti ipotesi indicano la presenza di due meccanismi distinti coinvolti nella degenerazione degli embrioni durante lo sviluppo embrionale precoce. Il primo meccanismo è dovuto a un mosaicismo caotico che può essere considerato un meccanismo non nucleare (mitocondriale); il secondo è la non-disgiunzione che influisce sullo sviluppo precoce dell’embrione attraverso un meccanismo nucleare (cromosomico).

Pertanto, il miglioramento del tasso di successo delle tecniche di PMA è strettamente correlato alla migliore selezione possibile degli embrioni da trasferire, al fine di aumentare il tasso di gravidanze a termine.

Chiaramente, la diagnosi di una gravidanza biochimica può rappresentare una grave delusione. Tuttavia tale evento fornisce una chiara evidenza che almeno un embrione ha raggiunto la fase avanzata di sviluppo pre-impianto (lo stadio di blastocisti), ha continuato a “schiudersi” e ha tentato l’impianto. La domanda più comune che le pazienti pongono dopo una gravidanza biochimica è “Perché è successo? Ho fatto qualcosa per danneggiare l’embrione? Questo significa che non sono mai destinata ad avere un bambino? Significa che il mio utero è difettoso e sta rifiutando il bambino?” Niente di tutto questo è vero! Il fatto che il test delle β-hCG era positivo significa che il processo di impianto embrionario era iniziato, e questo significa che la prognosi per una futura gravidanza a termine è in realtà migliore rispetto a un test delle β -hCG negativo e tutto ciò è ampiamente supportato dalla letteratura. Ciò significa che le donne che hanno avuto una gravidanza biochimica in un primo tentativo hanno maggiori probabilità di portare a termine una gravidanza nei tentativi successivi rispetto a coloro che non hanno proprio avuto una gravidanza. Pertanto, le pazienti che hanno avuto una gravidanza biochimica dovrebbero essere incoraggiate ad affrontare un altro ciclo di fecondazione in vitro.

 

Bibliografia

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