Menopausa precoce: cause, sintomi, diagnosi e terapia

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La menopausa è il risultato della cessazione della funzionalità ovarica e dell’esaurimento del patrimonio follicolare con la conseguente scomparsa permanente delle mestruazioni. Nelle donne dei Paesi Occidentali l’età media della comparsa della menopausa è 50 ± 4 anni, mentre è da considerarsi precoce quando compare prima dei 40 anni.

La definizione di menopausa precoce è racchiusa nel termine di POF (Fallimento Ovarico Prematuro) che è caratterizzata dalla completa cessazione della mestruazione. La diagnosi di tale patologia è supportata dal riscontro biochimico di elevati livelli di gonadotropine e bassi livelli di estrogeni. La POF include un gruppo eterogeneo di condizioni quali la disgenesia (imperfetta formazione) ovarica, la resistenza alle gonadotropine e le patologie autoimmuni: tutte condizioni in cui la funzione ovarica potrebbe non essere del tutto e definitivamente soppressa. Infatti, si è visto che in circa il 50% delle donne affette da POF ci può essere una funzione ovarica sporadica ed imprevedibile. Inoltre in circa il 5% delle donne alle quali era stata fatta diagnosi di insufficienza ovarica primaria hanno successivamente ottenuto una gravidanza.

Eziologia

Attualmente si calcola che sia affetto da tale patologia l’1% della popolazione femminile in età fertile anche se in letteratura non esiste una stima accurata della prevalenza della POF. Nel 90% dei casi la causa della POF rimane sconosciuta, ad esclusione di quei casi in cui la causa sia iatrogena (causata da interventi medici). Di quest’ultimo gruppo fanno parte pregressi interventi chirurgici a carico degli annessi o l’esposizione della donna a terapie radianti o a chemioterapia. Alla base possono comunque esserci alterazioni genetiche, come la sindrome di Turner, la trisomia 10, la sindrome di Down ed altre anomalie genetiche che portino a difetti a carico del cromosoma X. Tuttavia a tutt’oggi il locus genetico responsabile della POF non è stato ancora identificato. Sebbene la maggior parte dei casi di POF insorga sporadicamente, c’è una storia familiare positiva per la menopausa precoce in circa il 10% dei casi. Circa il 5% delle donne che soffrono di insufficienza ovarica primitiva isolata con un normale corredo cromosomico ed il 14% delle donne che hanno invece una familiarità per menopausa precoce hanno un rischio aumentato di avere un bambino con la sindrome da X fragile. Un’altra possibile causa eziologica della POF può essere su base autoimmunitaria. I disturbi autoimmuni sono abbastanza comuni nelle donne con POF, infatti circa il 20% di queste donne ha una patologia autoimmune e meccanismi autoimmunitari potrebbero essere associati fino al 30% dei casi di menopausa precoce. Le più comuni patologie autoimmunitarie associate alla POF sono quelle che colpiscono altri organi endocrini, come le tiroiditi, la malattia di Addison, il diabete mellito, ma anche altre patologie autoimmuni non endocrinologiche come la sindrome di Sjögren, il morbo di Crohn, il lupus eritematoso sistemico e la miastenia gravis.

Un’altra patologia, su probabile base autoimmunitaria, che comporta la sintomatologia clinica tipica della POF, è la sindrome dell’ovaio resistente. Tale sindrome si riscontra in donne che hanno elevati livelli periferici di gonadotropine, un normale patrimonio follicolare, anche se immaturo, un corredo cromosomico normale e una diminuita sensibilità alla stimolazione con gonadotropine esogene. La differenza principale con l’insufficienza ovarica primitiva è dovuta al fatto che nella sindrome dell’ovaio resistente vi è un normale corredo follicolare, infatti in alcuni casi si assiste ad una regressione della patologia ed al ritorno di un normale ciclo mestruale.

Diagnosi

Al momento non esistono criteri codificati per la diagnosi di POF, tuttavia nella pratica clinica si tende ad identificare questa condizione dalla presenza, in donne di età inferiore ai 40 anni, di disordini mestruali (amenorrea, oligomenorrea, polimenorrea o metrorragia) per almeno 4 mesi in associazione a livelli menopausali di FSH. Le concentrazioni sieriche basali di FSH (ormone-follicolostimolante) ed estradiolo vanno valutate in almeno due occasioni: valori di FSH superiori a 30 mUl/ml e di estradiolo inferiori a 50 pg/ml indicano generalmente un’insufficienza ovarica. Nel caso in cui si riscontrino elevati livelli di FSH, il dosaggio dell’ormone LH può conferire una maggiore significatività diagnostica: un rapporto FSH/LH > 1 è indicativo di assenza di attività follicolare. L’ecografia pelvica transvaginale, inoltre, dovrebbe essere eseguita per confermare l’eventuale assenza di follicoli ovarici in via di sviluppo. Tra i possibili marcatori predittivi della POF è stato indicato l’ormone antimulleriano (AMH), ormone che viene prodotto dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali e dei piccoli follicoli antrali. Il suo rilascio è proporzionale al numero di follicoli in via di sviluppo nelle ovaie e, pertanto, può anch’esso essere utilizzato come marker dell’esaurimento follicolare. I sintomi connessi al deficit estrogenico si sviluppano nella maggior parte ma non in tutte le pazienti: essi includono sintomi vasomotori quali vampate e sudorazione notturna, disturbi del sonno, labilità emotiva e dispareunia (dolore durante rapporti sessuali a livello della vagina o del bacino) legata alla secchezza vaginale. Le conseguenze a breve e a lungo termine di questo stato di ipoestrogenismo sono: atrofia dei tegumenti delle mucose, incontinenza urinaria da instabilità vescicale, osteoporosi, alterazioni dell’assetto lipidico ed aumento del rischio cardiovascolare.L’approccio per una diagnosi eziologica della POF comporta l’esecuzione di un’accurata anamnesi, con particolare enfasi sull’eventuale familiarità, sull’anamnesi chirurgica pelvica, su eventuali patologie autoimmuni e sistemiche associate. Nei casi di insufficienza ovarica precoce, i test di laboratorio raccomandati per determinarne l’eziologia includono un’analisi del cariotipo (insieme delle caratteristiche di forma, dimensione, numero e proprietà dei cromosomi), test genetici per indagare una premutazione del gene FMRI e la ricerca di autoanticorpi surrenalici. Lo scopo è quello di identificare casi di disgenesia gonadica caratterizzati da assenza o anormalità a carico del cromosoma X o dalla presenza di una parte del cromosoma Y. Secondo alcuni Autori è utile anche una valutazione dei livelli di TSH e degli autoanticorpi tiroidei data la comune associazione di disordini tiroidei con la POF. Sebbene l’azione di autoanticorpi ovarici potrebbe condurre ad un’insufficienza ovarica precoce, non sono attualmente disponibili test per queste valutazioni e la biopsia ovarica stessa non consente di porre una diagnosi attendibile di menopausa.

Management

Il management della POF deve essere indirizzato ai due problemi di maggiore rilevanza clinica: l’ipoestrogenismo con tutte le sue sequele a breve e lungo termine e l’infertilità. Generalmente le donne richiedono anche un supporto emotivo e personale a causa dell’impatto che la diagnosi di POF ha sulla loro salute e sulla loro vita relazionale.

Terapia ormonale sostitutiva (HRT)  

La terapia ormonale sostitutiva nelle donne affette da insufficienza ovarica precoce è indirizzata all’eliminazione dei sintomi (vampate, cambiamenti d’umore, disturbi del sonno e disfunzioni sessuali) e alla prevenzione delle sequele a lungo termine del deficit estrogenico, tra cui l’osteoporosi. L’HRT (hormone replacement therapy) dovrebbe essere continuata fino al raggiungimento dell’età di menopausa fisiologica (circa 50 anni); in questa fase il rapporto rischio/beneficio di un’eventuale HRT andrebbe rivalutato. La terapia con estroprogestinici può essere somministrata in vari modi: per via orale, transdermica, sottocutanea e vaginale.

Fertilità

Le donne con POF hanno la possibilità di ottenere una gravidanza spontanea dopo diagnosi accertata variabile dal 5 al 10%, così come talvolta i livelli ormonali e l’attività della malattia possono oscillare fino a tornare alla normalità biochimica; comunque, la probabilità di recupero dell’ovulazione non può essere predetta. Diverse terapie mediche sono state sperimentate per indurre l’ovulazione in donne con POF, tuttavia sono risultate tutte ugualmente inefficaci. Solo la tecnica della fecondazione in vitro con successivo trasferimento embrionale, con l’utilizzo di ovociti donati, ha mostrato alti tassi di successo ed è attualmente considerata il trattamento di scelta dell’infertilità in pazienti con insufficienza ovarica precoce. Nei casi di POF associata a malattia autoimmune, il recupero della funzione ovarica può essere ottenuto attraverso il controllo e la cura della coesistente patologia; ad esempio, in donne con miastenia gravis e insufficienza ovarica l’intervento di timectomia (asportazione del timo) può portare ad una ripresa della ciclicità mestruale, con o senza recupero della fertilità.

Mantenimento della densità ossea  

Le donne con POF presentano una ridotta densità minerale ossea comparate con i controlli ed un rischio di frattura marcatamente superiore rispetto alla popolazione generale. Le misure generali per la prevenzione della perdita di massa ossea includono l’attività fisica, la dieta adeguata, la supplementazione di calcio e vitamina D e l’abolizione di comportamenti a rischio, come il fumo e l’abuso di alcool. ln ogni caso, qualunque sia la strategia terapeutica, importante monitorare la paziente dal punto di vista clinico e strumentale con l’utilizzo della densitometria ossea, che deve essere ripetuta non prima di 18-24 mesi se eseguita con tecnica MOC DEXA o 12 mesi se viene eseguita mediante tecnica ultrasonografica.

Psicologia

La diagnosi di POF rappresenta un’esperienza estremamente devastante nella vita di una donna; donne che vanno incontro precocemente all’insufficienza ovarica soffrono spesso di depressione e mostrano bassi livelli di autostima, con effetti negativi anche sulla loro sessualità. Queste donne spesso necessitano di un supporto emotivo e talora di consulenze psichiatriche specifiche. Inoltre, è importante che queste donne siano seguite con un programma di follow up e un accurato counselling, soprattutto se desiderose di prole.

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Infertilità e sterilità: breve storia

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La fertilità è la capacità di riprodursi degli esseri viventi; al contrario la sterilità è l’assenza di questa capacità. Nella dizione italiana, si opera una distinzione tra sterilità ed infertilità. Una coppia che dopo un anno di rapporti regolari e non protetti non riesce a concepire è considerata infertile. Tuttavia, molti preferiscono parlare di infertilità dopo 24 mesi (secondo anche l’Organizzazione Mondiale della Sanità) poiché una non trascurabile percentuale di coppie riesce ad avere un figlio dopo due anni di tentativi. Invece, se una coppia ha già avuto figli ma non riesce ad averne altri, si dice affetta da infertilità secondaria. La sterilità in senso proprio riguarda, invece, le coppie affette da una precisa patologia irreversibile o che restano non fertili anche dopo un iter diagnostico e terapeutico esauriente e svolto in un tempo ragionevole.

Il primo comandamento di Dio ad Adamo fu: “Andate e moltiplicatevi, riempite la terra e sottomettetela” (Genesi: 1:28). Di nuovo nella Bibbia la preghiera di Rachele a Giacobbe: “Dammi dei figli altrimenti morirò” (Genesi 30:1). Da qui poi il detto del Talmud: “Qualunque Uomo che non abbia figli è un Uomo morto”.

Così, se si escludono alcuni papiri egiziani e delle iscrizioni babilonesi in cui si citano dei rimedi per curare la sterilità, le prime testimonianze scritte dell’esistenza di tale problematica risalgono ai sacri testi. Tali testimonianze esprimono con grande chiarezza quale importanza abbia rivestito nella storia avere una discendenza, e soprattutto, una discendenza di sesso maschile. Così Salomone prende cento donne non per intensificare il proprio piacere ma per accrescere la propria progenitura e San Giovanni scrive nel suo Vangelo: “quando il Figlio è nato la donna non ricorda più le sue angosce per la gioia che le deriva dall’aver dato alla luce un Uomo”.

La stessa ossessione per una discendenza sembra aver permeato tutto il pensiero di quei secoli e non soltanto. Scrive Luciano nel suo De luctu che il morto che non ha lasciato figli è condannato alla fame perpetua. La legge latina infatti, come quella ateniese e degli Indù, impediva a qualunque estraneo di partecipare al banchetto funebre: alla base la convinzione che la felicità nel regno dell’oltretomba fosse legata a quanto i discendenti vivi praticassero il culto dei loro morti. In questa visione il celibato era considerato una grave colpa nei confronti degli antenati e verso se stessi e come tale punibile; non bastava infatti che un individuo generasse un figlio, ma questi doveva nascere all’interno del matrimonio. La sterilità era pertanto uno dei motivi per sciogliere il vincolo, talvolta anche contro il volere dei due sposi.

La sterilità sin dall’antichità, e seppure con rare eccezioni, era attribuita alla donna; infatti qualsiasi uomo in grado di produrre sperma e di depositare la sua semenza poteva assicurare la sua discendenza a condizione che la matrice che lo riceveva fosse aperta.
Ippocrate di Cos (460 a.C.) dà le prime indicazioni sulla diagnosi di sterilità femminile; egli riteneva che questa fosse dovuta all’incapacità della donna di mantenere il seme maschile, che se trattenuto invece, mescolandosi a quello femminile avrebbe dato origine ad una discendenza. Egli per primo riconobbe l’impossibilità della penetrazione spermatica nei casi di stenosi (restringimento) serrate o di conglutinazioni del collo uterino. La sua teoria era che il concepimento si verificasse durante il periodo mestruale quando la cervice uterina raggiungeva il massimo grado di apertura.

E’ soltanto nel 1563 che Giovanni Marinello della Scuola Medica Veneziana riconosce nella metà del ciclo il momento ottimale per la fecondazione: “Alla fine del decimo giorno e non prima, il marito al mattino seguente, all’aurora, vada a trovare la donna nel letto e usi con lei carnalmente, ma prima cerchino l’uno e l’altro di stare casti… acciocché siano più avidi… ed aumenti lo sperma”. Nello stesso libro sono contenuti alcuni dei test già proposti da Ippocrate per valutare la pervietà (accessibilità) tubarica.

E’ finalmente nel 1677 che uno studente di Danzica, Johann Ham scopre gli spermatozoi: “animalcules” che conterrebbero preformata una miniatura dell’essere che poi l’uovo materno alloggerebbe e nutrirebbe. Tutta la capacità fecondante viene quindi attribuita all’uomo anche se soltanto pochi anni dopo (1672) De Graaf scopre il follicolo che erroneamente ritiene essere l’ovocita. La grande portata di queste due scoperte apre un nuovo capitolo nella storia della medicina solo attorno al 1839 quando la “teoria cellulare” finalmente attribuisce i rispettivi ruoli allo spermatozoo e all’ovocita.Occorre aspettare però il 1880 perché Samuel Gross nel suo libro “Impotence and Sterility of the Man” indichi, per la prima volta, una percentuale di sterilità maschile fissandola attorno ad un 15%. Da allora in poi i progressi della medicina e le scoperte in campo della riproduzione si susseguono a ritmo tumultuoso fino al fatidico 27 luglio del 1978 quando viene alla luce Luise Brown, la prima “test-tube baby”. Da allora ad oggi più di 8 milioni di bambini in tutto il mondo sono nati come risultato dei trattamenti di concepimento in vitro, grazie anche all’introduzione della ICSI da parte di G.P. Palermo nel settembre 1992 che ha risolto gravi problemi di infertilità maschile che avevano conosciuto scarsi risultati con la fecondazione in vitro classica.

Gravidanza e società

Nella specie umana, l’evento riproduttivo non risponde soltanto ad un’esigenza biologica, riconosciuta uguale in tutti gli organismi viventi, ma riveste anche una forte valenza sociale. I grandi mutamenti storici degli ultimi anni hanno cambiato radicalmente l’assetto familiare rispetto a prima della Grande Guerra, interferendo notevolmente con le scelte riproduttive e soprattutto con i tempi della riproduzione nella nuova società. Se però “aver figli” può aver perduto l’antico rilievo di alto valore sociale, “fare un figlio” sembra conservare la primordiale importanza biologica e psicologica che ha rivestito in passato. L’aumento dell’occupazione e della scolarizzazione femminile hanno provocato i primi grandi stravolgimenti sociali. Permettendo alla donna il raggiungimento di una propria indipendenza economica, sono stati alterati i rapporti di forza e di equilibrio all’interno della famiglia. L’assetto gerarchico ed i fondamenti sociali della famiglia sono stati modificati, influendo in tal modo direttamente sulle scelte della donna in ragione di matrimonio e figli. Le grandi rivoluzioni degli anni ’60-’70: l’introduzione della pillola anticoncezionale, l’approvazione della legge sul divorzio e la legalizzazione dell’aborto hanno finito con lo scardinare definitivamente le giustificazioni sociali del matrimonio. Perduto il suo ruolo di status sociale, non più strumento necessario per una “legittima” vita sessuale e non più fondamento della procreazione, il matrimonio mantiene a tutt’oggi il ruolo di sancire una maggiore stabilità della famiglia. In questo contesto, il controllo della fertilità scorpora definitivamente il rapporto sessuale dall’esigenza riproduttiva. Il singolo ed il privato si sostituiscono al sociale ed al pubblico e alcuni fenomeni demografici ne sono le più evidenti manifestazioni: il calo della natalità e della nuzialità, l’aumento delle separazioni e dei divorzi, famiglie monoparentali e ricostruite. I tempi biologici della gravidanza vengono sostituiti dai tempi sociali e culturali della gravidanza. L’età del matrimonio, inteso come momento del raggiungimento della stabilità di coppia e coincidente spesso con il desiderio di gravidanza si sposta in avanti, scavalcato da altre esigenze più urgenti e pressanti: il raggiungimento della propria indipendenza e della realizzazione del sé. In questo nuovo assetto culturale cambiano anche la relazione genitori/figli ed i ruoli svolti dai diversi attori sociali. Si parla di una nuova società “puerocentrica” in cui il principio basilare è il “superiore star bene del fanciullo” (Dichiarazione dei diritti del fanciullo del 1959 e Convenzione ONU sui Diritti dell’Infanzia del 1989). Tutto l’assetto della nuova famiglia ruota attorno a questo. Il ruolo svolto dai figli nella famiglia tradizionale, quello di forza lavoro o di anello di trasmissione generazionale non esiste più, sostituito piuttosto da quello di cardine affettivo. Nei paesi occidentali si è diffusa sempre di più la teoria secondo la quale è meglio avere pochi figli ma garantire loro relazioni di qualità e di benessere. I mutamenti intervenuti nel modo di fare famiglia esprimono cambiamenti nelle aspettative e nei rapporti interpersonali che si traducono in un cambiamento nei comportamenti procreativi sia maschili che femminili e sulle attuali tendenze demografiche. Innanzitutto si riscontra un innalzamento dell’età media al primo matrimonio degli uomini (32 anni) e delle donne (30), cioè 4 anni in più rispetto ai loro genitori, testimoniato anche da un’indagine ISTAT condotta in Italia nel 2005. Il principale motivo di questo innalzamento è dovuto al prolungamento del tempo dedicato agli studi, alla ricerca del lavoro, al desiderio di godere il più a lungo possibile dei vantaggi che una famiglia può offrire. Connesso a questo fenomeno vi è quello dell’aumento dei giovani adulti che vivono in casa con almeno uno dei genitori procrastinando in tal modo il passaggio all’età adulta; questo ritardo incide fortemente con il ritardo sui tempi di formazione della propria famiglia che viene subordinata all’affermazione professionale, alla stabilità del reddito ed alla sicurezza. Queste le spiegazioni sociali più evidenti di quello che si traduce in un allungamento dei tempi della procreazione. Inevitabilmente sempre più numerose sono le coppie che si trovano a confrontarsi con una riduzione, spesso inaspettata, della loro capacità di concepimento.

La diagnosi prenatale: gli esami e quando effettuarli

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Nel mondo occidentale in generale, ed in particolare in Italia, negli ultimi decenni si è assistito ad un progressivo spostamento in avanti delle età riproduttiva. L’età media del primo parto ha superato ormai i 31 anni, nelle grandi città si avvicina addirittura ai 35, e il numero medio di figli per donna in età fertile è circa 1,2. Questo fenomeno, legato a cambiamenti socio-economici e al miglioramento nella condizione femminile in termini di istruzione e di inserimento nel mondo del lavoro, ha portato da una parte all’aumento delle coppie che hanno difficoltà ad avere una gravidanza, e che pertanto fanno ricorso a tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA), dall’altra ad una maggiore richiesta di diagnosi prenatale.

La diagnosi prenatale può essere ottenuta con tecniche invasive o non invasive. Le tecniche invasive danno la certezza sulla presenza di un difetto congenito, e sono rivolte ad un numero selezionato di donne, mentre le tecniche non invasive costituiscono uno strumento di screening che si avvale di marcatori biochimici ed ecografici, e sono invece dirette a tutte le donne.

DIAGNOSI PRENATALE INVASIVA 

La diagnosi prenatale invasiva si avvale di un insieme di tecniche strumentali idonee a prelevare tessuti embriofetali o annessiali che consentono di diagnosticare vari disordini genetici.  Le procedure invasive di diagnosi fetale più utilizzate nei Centri di Diagnosi Prenatale sono: il prelievo dei villi coriali o villocentesi e l’amniocentesi.
E’ importante valutare preliminarmente, tramite ecografia, il numero dei feti e la loro disposizione topografica (o situazione) nella cavità uterina, la presenza di membrana amniotica e il tipo di placentazione, rilevare infine il sesso fetale, quando possibile, ed effettuare la valutazione della biometria e dell’anatomia.

TECNICHE DI PRELIEVO

Prelievo dei villi coriali o villocentesi

Il prelievo dei villi coriali o CVS (chorionic villus sampling) o biopsia dei villi coriali come tecnica di diagnosi prenatale invasiva è ormai consolidata e gode del vantaggio, rispetto all’ancora più diffusa amniocentesi, di poter essere eseguita in epoca più precoce. Può essere praticata, infatti, già alla 6a settimana di gravidanza, ma normalmente si effettua tra la 10a e la 12a settimana.
La diagnosi prenatale attraverso il prelievo dei villi coriali viene eseguita per malattie legate ai cromosomi, a singoli geni, per malattie del metabolismo e malattie infettive.
Per quanto riguarda l’analisi cromosomica, le principali indicazioni al prelievo sono rappresentate da: età materna maggiore o uguale ai 35 anni, precedente figlio con anomalia cromosomica, alterazioni cromosomiche nei genitori, precedente feto plurimalformato, anomalie legate al cromosoma X, sospetto di patologia malformativa embrio-fetale all’ecografia, scarsità del liquido amniotico (oligo-anidramnios).
In questi ultimi anni il riscontro ecografico della translucenza nucale fetale (raccolta di liquido nella regione posteriore del collo fetale) ispessita, la mancata visualizzazione dell’osso nasale fetale e test biochimici, PAPP-A (proteina plasmatica A associata alla gravidanza), free-βhCG (frazione β libera della gonadotropina gorionica) alterati al primo trimestre di gravidanza rappresentano indicazioni sempre più frequenti. Le malattie genetiche legate a singolo gene o mendeliane più diffuse, che si avvalgono dell’analisi attraverso lo studio del DNA fetale, sono rappresentate principalmente dalle talassemie, sindrome di Duchenne, fibrosi cistica, emofilia, sindrome X-fragile, ritardi mentali.
Anche numerose malattie genetiche legate al metabolismo quali malattie del metabolismo dei carboidrati, aminoacidopatie, malattie mitocondriali, lisosomiali, perossisomiali e alcune infezioni congenite (rosolia, toxoplasmosi, citomegalovirus, parvovirus) possono essere analizzate tramite prelievo dei villi coriali.
Il prelievo dei villi coriali può essere eseguito per via transcervicale o per via transaddominale. Le gravidanze multiple, spesso ottenute dopo PMA, non costituiscono un impedimento o una controindicazione al prelievo ma necessitano di maggiore esperienza e manualità per non incorrere in errori di campionamento tra i feti.

Amniocentesi

L’amniocentesi è la più comune tecnica utilizzata per la diagnosi prenatale invasiva. In relazione all’impiego ed ai tempi di esecuzione dell’esame si distinguono:

  • Amniocentesi precoce o precocissima (early amniocentesis) eseguita tra la 10a e 14a settimana (praticamente non più utilizzata)
  • Amniocentesi del II trimestre (midtrimester amniocentesis) eseguita tra la 15a e 20a settimana
  • Amniocentesi tardiva (late amniocentesis) eseguita oltre la 24a settimana.

L’amniocentesi convenzionale viene eseguita tra la 15a e la 20a settimana di gestazione. In dettaglio, le indicazioni per le indagini citogenetiche per anomalie cromosomiche fetali sono:

  • Età materna avanzata (maggiore o uguale ai 35 anni)
  • Genitori con precedente figlio affetto da patologia cromosomica
  • Genitore portatore di riarrangiamento cromosomico strutturale non associato ad aspetto fenotipico
  • Genitore con aneuploidie (alterazioni numeriche) dei cromosomi sessuali compatibili con la fertilità
  • Anomalie malformative fetali evidenziate con l’ecografia
  • Probabilità di 1/250 o maggiore che il feto sia affetto da sindrome di Down (o da altre aneuploidie) sulla base di parametri ecografici o biochimici valutati su sangue materno, effettuati con specifici programmi regionali in Centri individuati dalle singole Regioni.

Ulteriori indicazioni sono rappresentate dal riscontro di infezioni fetali e la determinazione della concentrazione dell’alfa-fetoproteina amniotica nei casi di difetti del tubo neurale o di altri metaboliti fetali. Il prelievo di liquido amniotico viene effettuato per via transaddominale tramite l’inserimento di un ago in cavità amniotica. L’inserimento dell’ago viene effettuato sotto visione ecografica e il sito viene selezionato cercando di evitare la placenta. Col monitoraggio ecografico l’abortività e le complicanze si sono significativamente ridotte. E’ stato stabilito che il rischio di aborto legato all’amniocentesi è di circa l’1%.

Il prelievo di sangue potrebbe essere effettuato dopo la 12a settimana di gestazione, ma routinariamente viene eseguito dopo la 18a settimana. Prima dell’esecuzione della procedura si esegue un esame ecografico per valutare la vitalità del feto e la sua posizione, rilevarne la biometria, localizzare la placenta e scegliere il sito più idoneo all’inserimento dell’ago, prima dell’inizio della procedura. Talvolta l’utilizzo del color Doppler può essere di ausilio per stabilire il punto di inserzione del cordone. Il prelievo si esegue per via transaddominale utilizzando un ago singolo.Quando la placenta è anteriore, l’ago viene inserito per via transplacentare fino a raggiungere la vena ombelicale nei pressi della sua inserzione senza penetrare nella cavità amniotica. Se la placenta è posteriore l’ago viene inserito transamnioticamente. Tra le complicanze legate alla cordocentesi le più importanti sono rappresentate dalle perdite fetali, incluso l’aborto spontaneo e la morte fetale endouterina. La percentuale di aborto dopo cordocentesi, entro due settimane dall’esecuzione della procedura e in gestanti a basso rischio, è di circa 2-3%.

DIAGNOSI PRENATALE NON INVASIVA

Tecniche ecografiche e biochimiche

La diagnosi prenatale non invasiva si avvale di test di screening che consentono di selezionare, nella popolazione generale, un ristretto gruppo di individui ad alto rischio per una determinata malattia a cui riservare poi la diagnosi invasiva. Quello che si richiede ad un test di screening è in primo luogo l’accuratezza (che è una misura della sensibilità e specificità), pur nella consapevolezza che un test di screening non potrà mai uguagliare o sostituire la diagnosi prenatale invasiva, poi la precocità, la semplicità ed infine il basso costo.
Lo screening ecografico nel primo trimestre, combinato spesso con il dosaggio biochimico dei marker feto-placentari, rappresenta attualmente il mezzo per ottenere la stima più precisa del rischio di patologie cromosomiche della gravidanza.

Test di screening biochimici

I più utilizzati test di screening biochimici prenatale utilizzati per malattie cromosomiche quali la Sindrome di Down sono attualmente:

  1. il tri-test: dosaggio di alfa-fetoproteina, estriolo libero e gonadotropina corionica (AFP, uE3 ed hCG) a 15-18 settimane di gravidanza, ecograficamente dimostrate
  2. il quad-test: dosaggio di alfa-fetoproteina, estriolo libero, gonadotropina corionica e inibina A (AFP, uE3, hCG e Inh-A) a 15-18 settimane di gravidanza, ecograficamente dimostrate.
  3. Il test combinato: il dosaggio della PAPP-A e della free-βhCG si esegue a 11-13+6 settimane contestualmente ad un esame ecografico per la misura della lunghezza vertice-sacro dell’embrione e la misura ecografica della translucenza nucale.
  4. il test integrato: alle gestanti sottoposte ad esame ecografico ed idonea misura della translucenza nucale(come per il test combinato), si eseguono il dosaggio di PAPP-A a 11-13 settimane e poi il tri-test (o il quad-test) a 15-18 settimane con espressione del rischio solo dopo il secondo prelievo.
  5. il test integrato biochimico: alle gestanti sottoposte ad esame ecografico per la sola datazione nel I trimestre si eseguono dosaggio di PAPP-A a 11-13 settimane e poi il tritest (o il quad-test) a 15-18 settimane con espressione del rischio solo dopo il secondo prelievo

Test di screening ecografici

Lo screening ecografico si basa sulla valutazione di alcuni parametri biometrici e funzionali fetali, che risultano significativamente differenti nei feti con patologie cromosomiche rispetto ai feti con cariotipo normale. Molte di queste alterazioni sono già visibili e misurabili con l’ecografia eseguita nel primo trimestre tra la 11a e la 14a settimana. La misura ecografica della translucenza nucale viene utilizzata come un test di screening che considera l’età materna, la storia anamnestica e la lunghezza vertice-sacro fetale; associando a questi parametri il dosaggio della free-βhCG e PAPP-A, è possibile valutare il rischio individualizzato di Sindrome di Down. Il riscontro di una translucenza nucale aumentata di spessore rappresenta un importante fattore di rischio per trisomia 21, 18 , 13 ed altre patologie cromosomiche; inoltre è stato riscontrato che i feti con la translucenza nucale aumentata di spessore e cariotipo normale sono a rischio aumentato per cardiopatie congenite e per numerose sindromi genetiche e malformative.
Sono stati inoltre introdotti negli ultimi anni altri marker ecografici di patologia cromosomica del primo trimestre, quali assenza dell’ossificazione dell’osso nasale fetale (circa il 70% dei feti con trisomia 21 presenta un ritardo di ossificazione), assenza di flusso o flusso invertito del dotto venoso durante la contrazione atriale, rigurgito nella valvola tricuspide; ma anche l’arteria ombelicale singola (più frequente nella trisomia 18) e la vescica aumentata di dimensioni (identifica un rischio aumentato di trisomia 13 e 18) sono valutabili precocemente.
Con l’ecografia del primo trimestre è anche possibile fare diagnosi precoce di alcune malformazioni fetali quali l’acrania, il mielomeningocele, l’exencefalia, la oloprosencefalia, per citare le più frequenti.
L’ecografia eseguita nel secondo trimestre di gravidanza è suggerita da molte società scientifiche internazionali come test di screening da proporre a tutte le gravide in quanto è in grado di identificare circa la metà dei feti con malformazioni. Alle donne in cui sono stati identificati fattori di rischio specifico precedenti la gravidanza (anamnesi personale e familiare, patologia materna) oppure comparsi durante la gravidanza è proposta l’ecografia diagnostica a partire dalle 18 settimane.

Le gravidanze da PMA rappresentano ormai una realtà sempre più importante, da cui il ginecologo e ostetrico non può più prescindere, soprattutto in una realtà come quella italiana, caratterizzata da un indice di natalità tra i più bassi in Europa, e un’età media al primo parto tra le più elevate. Si tratta sicuramente di gravidanze “preziose”, sia per la difficoltà del percorso che ha portato al loro ottenimento, sia a causa di fattori di rischio insiti nella coppia stessa e legati alla subfertilità. Sono gravidanze da seguire con particolare attenzione, sia le singole ma ancora di più le gemellari e le multiple. In queste ultime, la diagnosi prenatale presenta delle difficoltà aggiuntive rispetto alle spontanee, sia per quanto riguarda l’interpretazione di alcuni test di screening, su cui ancora manca un consenso unanime, sia per quanto riguarda l’esecuzione delle procedure invasive e non invasive. Inoltre, in caso di discordanza nella diagnosi tra i feti (per esempio uno portatore di anomalia cromosomica o genica e l’altro normale) si pone il problema del feticidio selettivo con ulteriori problematiche ostetriche, etiche e legali. Pertanto, pur non potendo enunciare delle regole che valgano indistintamente per tutte le donne, sicuramente è buona norma riservare solo a quelle con provati fattori di rischio (intrinseci o evidenziati dalle procedure di screening) il ricorso alle tecniche invasive che espongono alle possibili perdite fetali, seppure minime in mani esperte.

Infertilità femminile: quando la causa è la tiroide

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La funzione tiroidea esercita un ruolo molto importante nella vita riproduttiva della donna. A tal proposito esistono diversi studi in letteratura che attestano come spesso, i disturbi tiroidei, siano connessi ad alterazioni del ciclo mestruale nonché a storia di infertilità ed incremento di problematiche in corso di gravidanza.

Ipotiroidismo

L’ipotiroidismo è una condizione dovuta ad un deficit della produzione e/o dell’attività degli ormoni tiroidei  triiodotironina (T3) e tiroxina (T4). Si parla di ipotiroidismo primario, se si riscontra un deficit funzionale a carico della ghiandola stessa o di ipotiroidismo secondario e terziario nei casi in cui, alla base del disturbo vi sia un interessamento patologico a carico, rispettivamente, dell’ipofisi e dell’ipotalamo. L’ipotirodismo è caratterizzato da un lento e progressivo decadimento delle funzioni mentali e fisiche. Molto spesso il corteo sintomatologico appare sfumato; ciò impone una scrupolosa valutazione dei dati anamnestici e dei segni obiettivi.

I sintomi più frequenti riscontrati nella pratica clinica sono:

  • Stanchezza
  • Letargia
  • Disturbi respiratori
  • Disturbi gastrointestinali
  • Depressione
  • Intolleranza al caldo
  • Perdita di appetito.

Per quanto riguarda l’esame obiettivo, i segni più rilevanti sono:

  • Pallore
  • Ipotermia
  • Aumento ponderale
  • Macroglossia
  • Perdita di capelli
  • Secchezza cutanea
  • Eventuale gozzo (effettuare sempre indagine obiettiva bimanuale della ghiandola tiroidea)

La diagnosi definitiva ed eziologica di ipotiroidismo richiede la valutazione laboratoristica della funzionalità tiroidea, adiuvata da indagini anatomo-tissutali.Nei pazienti affetti da ipotiroidismo primitivo si riscontrano livelli di TSH al di sopra della norma e associati a livelli bassi di fT4 e fT3 (le frazioni libere di T4 e T3). La presenza di anticorpi anti-tireoperossidasi (anti-TPO) e anti-tireoglobulina(anti-hTG) è caratteristica della tiroidite autoimmune. L’ecografia potrà evidenziare la presenza di noduli e fornire eventuali indicazioni all’esecuzione di eventuali biopsie per esame istologico.Un’altra condizione patologica degna di nota è costituita dall’ipotiroidismo subclinico. Questo è caratterizzato da livelli di TSH elevati o ai limiti alti della norma e da livelli di ormoni tiroidei ai limiti bassi o al di sotto della stessa. Anche nelle pazienti affette da una condizione subclinica di ipotiroidismo si è riscontrata un’aumentata incidenza di disturbi endocrino-ginecologici e infertilità.

Ipertiroidismo

L’ipertiroidismo è una condizione ipermetabolica con elevati livelli sierici di ormoni tiroidei di derivazione endogena. Tra le cause più comuni di ipertiroidismo ricordiamo il morbo di Graves/Basedow, il gozzo multinodulare tossico (malattia di Plummer) e l’adenoma tossico, che da sole costituiscono oltre l’80% dei casi. Tra queste, il morbo di Graves/Basedow è la causa assoluto più frequente. Tale patologia di natura autoimmune, è dovuta all’immissione in circolo di anticorpi leganti il recettore del TSH e capaci d’incrementare significativamente la produzione ormonale della ghiandola tiroidea. L’espressione sintomatologica in tutte le forme di ipertiroidismo è abbastanza tipica e si manifesta, nei giovani, con ansietà, iperattività e tremore, mentre nella popolazione senile con un maggiore coinvolgimento cardiovascolare (palpitazioni, dispnea). Il paziente spesso riferisce la seguente sintomatologia:

  • Dispnea
  • Ansietà
  • Iper-reattività
  • Intolleranza al calore
  • Disturbi dell’attenzione e concentrazione
  • Irritabilità.

I segni riscontrati all’esame obiettivo sono utili ai fini della diagnosi:

  • Sudorazione
  • Decremento ponderale
  • Dolori muscolari
  • Tachicardia
  • Tachipnea

 

Ipotiroidismo e infertilità

La prevalenza dell’ipotiroidismo nelle donne in età riproduttiva (20-40 anni d’età) si attesta intorno al 2-4%. L’ipotiroidismo in genere comporta effetti notevoli in ambito ginecologico. Nelle donne affette sono di comune riscontro disturbi del ciclo mestruale (oligomenorrea, amenorrea) o quadri di infertilità conclamata. Già a partire dagli anni ’50, era noto come l’ipotiroidismo esercitasse una significativa influenza sulla normale funzione endocrino-biologica dell’ovaio. Alcuni autori hanno anche evidenziato una correlazione positiva e significativa tra livelli sierici di TSH e incidenza di irregolarità del ciclo mestruale. La causa più frequente di ipotiroidismo in epoca riproduttiva, sembra essere la tiroidite autoimmune (autoimmune thyroid disease -AITD-). Questa evidenza assume una particolare rilevanza nella gestione della sterilità di coppia. Molti studi dimostrano, infatti, come l’AIDT si associ ad un incremento statisticamente significativo del rischio di aborto nelle donne sottoposte a procreazione medicalmente assistita. Ulteriori studi hanno, inoltre, provato come la presenza di livelli sierici elevati di TSH rappresenti un fattore prognostico negativo nei confronti della prognosi di cicli di fecondazione “in vitro”. In particolare, livelli elevati di ormone sono apparsi correlati in modo negativo e significativo ai tassi di fertilizzazione. Alla luce di quanto evidenziato, appare chiaro come una valutazione della funzionalità tiroidea vada considerata in tutte le pazienti con storia di infertilità e possibilmente prima d’intraprendere protocolli di procreazione medicalmente assistita. Un’ottimale terapia, infatti, può migliorare ed in alcuni casi risolvere eventuali problematiche riproduttivo-ginecologiche. Analogamente, il ripristino di uno stato di compenso potrebbe tradursi in un miglioramento della prognosi in caso di tecniche di riproduzione assistita.

Ipertiroidismo e infertilità

L’ipertiroidismo è una patologia caratterizzata da un’elevata immissione in circolo di ormoni tiroidei, con quadro sintomatologico che spazia da alterazioni psichiche a manifestazioni cardiache e metaboliche. Tale condizione è in grado di condizionare il ciclo mestruale e ridurre la capacità riproduttiva. Il preciso impatto dell’ipertiroidismo sulla sterilità non è ancora chiaramente definito. Tuttavia, la condizione va opportunamente valutata nelle donne con anomalie del ritmo e della quantità del ciclo. Infine, si è dimostrato che il controllo di questa patologia deve sempre essere eseguito prima di considerare un approccio terapeutico con tecniche di procreazione medicalmente assistita.

La gravidanza biochimica: definizione, incidenza, cause e prognosi

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Con lo sviluppo delle tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA), molte coppie che in precedenza non avevano alcuna speranza di raggiungere la gravidanza, hanno potuto esaudire il loro desiderio. Le varie fasi di cui consta un ciclo di PMA potenzialmente possono avere un certo impatto psicologico ed emotivo sulla coppia. Dopo il trasferimento embrionario, la coppia deve attendere il risultato del test di gravidanza basato sui livelli della beta gonadotropina corionica umana sierica (β-hCG). Uno dei possibili risultati del test di gravidanza è una gravidanza biochimica: quando il test di gravidanza iniziale è positivo ma non progredisce in una gravidanza clinica. Una gravidanza biochimica potrebbe sembrare un “falso positivo”, come se la paziente non fosse davvero incinta. La verità è che una gravidanza biochimica consiste davvero in un concepimento ma che si esaurisce in un aborto spontaneo molto precoce.

L’avvento dei test di gravidanza ad alta sensibilità ha reso possibile una diagnosi precoce della gravidanza. Un test di gravidanza può essere positivo fin dai primi giorni della fase di impianto dell’embrione o quando le tracce di β-hCG sono rilevabili nel siero materno. È stato stabilito che ben il 25% delle gravidanze fallisce ancor prima che la donna abbia qualche indicazione soggettiva della gravidanza, cioè, prima del ritardo delle mestruazioni o dei sintomi della gravidanza [1]. Nella popolazione generale, la maggior parte delle gravidanze biochimiche non vengono rilevate. Quelle riconoscibili sono giusto la punta dell’iceberg. Le gravidanze biochimiche sono diagnosticate solitamente quando si monitora attivamente la gravidanza, dosando i livelli di β-hCG. L’aumento transitorio dei livelli di β-hCG che caratterizza una gravidanza biochimica è distinto da quello di una gravidanza clinica, che include aborti spontanei e indotti, gravidanze ectopiche e parti. In assenza dell’indagine ecografica di routine, una gravidanza biochimica può essere distinta dalla gravidanza clinica dalla combinazione di un livello basso di β-hCG (<100 mIU/mL), dalla rapida caduta della concentrazione di β-hCG urinaria o sierica e dalla mancanza di sostanziale ritardo nell’inizio del successivo ciclo mestruale [1].

La gravidanza biochimica è dunque una situazione in cui, sebbene il test delle β-hCG sia positivo, la gravidanza non progredisce fino al punto di conferma ecografica. Pertanto, il termine gravidanza “biochimica” si riferisce al fatto che la gestazione viene diagnosticata solo per via biochimica, cioè dal test delle β-hCG. Al contrario, una cosiddetta gravidanza clinica è caratterizzata dal fatto di aver raggiunto uno stadio in cui la gestazione può essere riscontrata all’esame ecografico.Le donne che si sottopongono a fecondazione assistita sono monitorate di continuo per rilevare precocemente la gravidanza, misurando la concentrazione sierica di β-hCG di solito dopo circa due settimane dal prelievo ovocitario, equivalente all’ovulazione nella popolazione generale, e successivamente mediante ecografia a circa 6 – 7 settimane di gestazione [2]. Dopo il trasferimento embrionario, l’embrione in via di sviluppo inizia a secernere β-hCG. Inoltre, quando l’embrione effettua l’impianto, viene rilasciata più β-hCG nella circolazione sanguigna della ricevente. Circa 12 giorni dopo il prelievo ovocitario, ossia 9 giorni dopo un trasferimento di un embrione in terza giornata o 7 giorni dopo il trasferimento di una blastocisti, la donna potrebbe già pertanto sottoporsi a un test di gravidanza basato sul dosaggio delle β-hCG sanguigne. Infatti, dopo questo periodo indicato, quasi tutta la β-hCG iniettata per preparare gli ovociti in via di sviluppo per il prelievo dovrebbe essere scomparsa dal flusso sanguigno della donna. Quindi il rilevamento di più di 5 UI di β-hCG per ml di sangue testato è un indicazione che l’embrione ha tentato/iniziato l’impianto.

Si ritiene che le gravidanze biochimiche siano abbastanza comuni, coinvolgendo almeno la metà di tutte le gravidanze, sebbene sia difficile determinarne il numero accurato perché la maggior parte delle donne che hanno una gravidanza biochimica nemmeno si rende conto di essere incinta ad eccezione delle donne che ricorrono ai trattamenti di PMA che vengono monitorate regolarmente e precocemente. Le gravidanze biochimiche sono molto più comuni di quello che si pensa: infatti, si ritiene che tra il 50% e il 60% di tutte le prime gravidanze finiscano in aborto [3]. Inoltre, come è stato detto in precedenza, è stato stabilito che fino al 25% delle gravidanze falliscano ancor prima che la donna abbia qualche indicazione soggettiva di essere incinta [1].

In uno studio condotto su un totale di 370 trasferimenti di singoli embrioni di alta qualità in pazienti di età inferiore a 38 anni, si sono ottenute 192 gravidanze totali (51,9%), di cui trenta cicli (8,1%) si sono conclusi con una gravidanza biochimica, quattro (1,1%) con una gravidanza ectopica, 23 (6,2%) in un aborto clinico e 135 (36,5%) hanno portato a gravidanze in corso. In totale si è avuta una perdita di 57 gravidanze (29,7%) [4].

In un altro studio su cicli di trasferimento di embrioni congelati, sono stati esaminati i risultati di 1.242 trasferimenti tenendo in considerazione l’età della donna, il metodo di fertilizzazione, la qualità dell’embrione prima e dopo il congelamento e il numero di embrioni trasferiti. I tassi di gravidanza (β-hCG positive) e di gravidanza clinica erano rispettivamente il 25,8% e il 21,1%. Un totale di 107 (33,3%) delle 321 gravidanze identificate da un test delle β-hCG positivo hanno portato ad aborto prima (18,4%) o dopo (15%) il riconoscimento clinico della camera gestazionale. L’aumento dell’età della donna è stato l’unico parametro correlato all’incremento del tasso di gravidanze biochimiche [5]. Anche altri studi hanno riportato tassi di gravidanza biochimica del 15-20% dopo trasferimenti di embrioni crioconservati.

L’esatta causa della gravidanza biochimica in seguito a trattamenti di PMA è sconosciuta. Tuttavia sono stati segnalati diversi fattori associati ad essa in letteratura. Solitamente si pensa che derivino da un embrione cromosomicamente anormale (aneuploide) che prova a impiantarsi, ma possono anche essere dovuti al rivestimento uterino (per motivi anatomici, immunologici o altro) quando esso è insufficientemente ricettivo per consentire l’impianto di un embrione sano [3]. Al fine di valutare l’influenza dello stato dell’endometrio sulle gravidanze biochimiche, è stata studiata la relazione tra spessore endometriale pre-ovulatorio e gravidanza biochimica [6]. In particolare, le gravidanze biochimiche si sono verificate in 7 gravidanze su 32 totali (21,9%), quando lo spessore dell’endometrio era <9 mm, rispetto a 0 su 49 quando lo spessore dell’endometrio era ≥ 9 mm il giorno della somministrazione dell’hCG o del picco dell’ormone luteinizzante (LH). Né la gravidanza biochimica né l’aborto clinico erano correlate ai livelli di estradiolo o di LH il giorno della somministrazione di hCG o del picco di LH. Uno studio italiano ha valutato lo stress come fattore eziologico della gravidanza biochimica, ed effettivamente ha riscontrato una maggiore incidenza nei gruppi di donne con età, educazione, cause e durata della sterilità simili che lavoravano fuori da casa e che avevano una maggiore vulnerabilità cardiovascolare allo stress [7]. Anche il danno al DNA degli spermatozoi è stato implicato come causa di aumentato rischio di perdita precoce della gravidanza dopo fecondazione in vitro [8]. Sta diventando sempre più chiaro che non solo l’assetto genetico dell’ovocita ma anche integrità del fuso meiotico (struttura cellulare la cui funzione è quella di separare i cromosomi e tutto il materiale della cellula madre durante la divisione cellulare per dar origine alle cellule figlie) è fondamentale per l’embriogenesi precoce. Recenti ipotesi indicano la presenza di due meccanismi distinti coinvolti nella degenerazione degli embrioni durante lo sviluppo embrionale precoce. Il primo meccanismo è dovuto a un mosaicismo caotico che può essere considerato un meccanismo non nucleare (mitocondriale); il secondo è la non-disgiunzione che influisce sullo sviluppo precoce dell’embrione attraverso un meccanismo nucleare (cromosomico).

Pertanto, il miglioramento del tasso di successo delle tecniche di PMA è strettamente correlato alla migliore selezione possibile degli embrioni da trasferire, al fine di aumentare il tasso di gravidanze a termine.

Chiaramente, la diagnosi di una gravidanza biochimica può rappresentare una grave delusione. Tuttavia tale evento fornisce una chiara evidenza che almeno un embrione ha raggiunto la fase avanzata di sviluppo pre-impianto (lo stadio di blastocisti), ha continuato a “schiudersi” e ha tentato l’impianto. La domanda più comune che le pazienti pongono dopo una gravidanza biochimica è “Perché è successo? Ho fatto qualcosa per danneggiare l’embrione? Questo significa che non sono mai destinata ad avere un bambino? Significa che il mio utero è difettoso e sta rifiutando il bambino?” Niente di tutto questo è vero! Il fatto che il test delle β-hCG era positivo significa che il processo di impianto embrionario era iniziato, e questo significa che la prognosi per una futura gravidanza a termine è in realtà migliore rispetto a un test delle β -hCG negativo e tutto ciò è ampiamente supportato dalla letteratura. Ciò significa che le donne che hanno avuto una gravidanza biochimica in un primo tentativo hanno maggiori probabilità di portare a termine una gravidanza nei tentativi successivi rispetto a coloro che non hanno proprio avuto una gravidanza. Pertanto, le pazienti che hanno avuto una gravidanza biochimica dovrebbero essere incoraggiate ad affrontare un altro ciclo di fecondazione in vitro.

Bibliografia

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Primi sintomi di gravidanza: quali sono i più comuni?

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I segni e i sintomi della gravidanza differiscono da donna a donna e da gravidanza a gravidanza; tuttavia, uno dei segni più significativi è un ritardo nel ciclo mestruale. Comprendere i sintomi della gravidanza è importante perché ogni sintomo può avere cause diverse. I sintomi di gravidanza possono verificarsi entro una settimana dal concepimento ma alcune donne riferiscono di non aver avuto alcun sintomo per alcune settimane.

Ma quali sono i primi sintomi più comuni della gravidanza? In un sondaggio condotto dall’American Pregnancy Association, i primi sintomi di gravidanza riportati più frequentemente includono:

  • ritardo nel ciclo mestruale nel 29% delle donne intervistate
  • nausea nel 25% delle donne
  • cambiamenti riguardanti il seno nel 17% delle donne

Sebbene il sanguinamento da impianto embrionario è spesso considerato il primo sintomo di gravidanza, l’indagine condotta ha rivelato che solo il 3% delle donne intervistate ha riportato il sanguinamento come primo segno di gravidanza.

A cosa sono dovuti i primi sintomi della gravidanza?

Ritardo nel ciclo mestruale: è il segno più comune che conduce una donna a effettuare un test di gravidanza. Il ritardo è semplice da rilevare soprattutto nelle donne con ciclo mestruale regolare. Ma è possibile essere incinta e avere mestruazioni? Alcune donne possono avere delle perdite durante la gravidanza, ma in genere questo sanguinamento è di entità minore rispetto a una normale mestruazione.

Nausea e malessere al risveglio: è il secondo sintomo di gravidanza più comunemente segnalato. La nausea si manifesta in genere tra le 2 e le 8 settimane dopo il concepimento e interessa, in misura variabile, la maggior parte delle donne in gravidanza. La nausea può manifestarsi con o senza vomito. È importante sapere che la nausea può effettivamente presentarsi in qualsiasi momento della giornata, non solo la mattina. Di solito si verifica durante il primo trimestre per poi decrescere successivamente, ma alcune donne sono colpite dalla nausea durante tutta la gravidanza. La nausea, nel primo periodo della gestazione, è determinata soprattutto dall’aumento dei livelli di estrogeni e progesterone o, in alcuni casi, può essere causata da una carenza di vitamina B6 che può anche comportare vomito.

Seno dolente o gonfio: il terzo sintomo di gravidanza più frequentemente riportato è il cambiamento del seno. Le modifiche del seno possono iniziare già da 1 a 2 settimane dopo il concepimento.

Spotting (piccole perdite): questo segno è solitamente associato a sanguinamento da impianto ed è considerato uno dei primi segni di gravidanza. L’embrione di solito si impianta nell’utero tra 6 e 12 giorni dopo il concepimento. Alcune donne manifestano spotting e crampi mentre in altre ciò non avviene, quindi non bisogna preoccuparsi se si sta cercando di rimanere incinta e non si manifestano questi sintomi.

Affaticamento o stanchezza: dopo il concepimento, già dopo la prima settimana, molte donne riportano un maggiore senso di stanchezza come sintomo di gravidanza. La causa principale dell’aumento della sensazione di affaticamento è la produzione di progesterone che solitamente si combina con un aumento del flusso sanguigno necessario per trasportare le sostanze nutritive al feto; la spossatezza può inoltre essere incrementata dall’insonnia e dallo stress emotivo, frequenti durante la gravidanza.

Oltre a questi primi sintomi di gravidanza più ricorrenti ve ne sono anche altri comunemente vissuti dalle donne in dolce attesa:

Mal di schiena: i mal di schiena sono comunemente riportati dalle donne che scoprono di essere incinte. Questo sintomo può manifestarsi anche all’inizio della gravidanza, ma spesso si presenta più tardi, con il progredire della gravidanza. E’ un sintomo facilmente associabile alla gravidanza, soprattutto dalla 27a settimana alla 34a.  Il mal di schiena durante la gestazione, oltre ad essere determinato dalle naturali trasformazioni del corpo indotte dalla gravidanza, ha anche una causa di origine ormonale.

Mal di testa: il mal di testa è un altro sintomo precoce della gravidanza. L’origine del mal di testa in gravidanza è determinato generalmente da un insieme di fattori riconducibili al complesso di variazioni ormonali e  alle correlate variazioni neuro-vascolari fisiologicamente connesse con la gravidanza. Anche l’insonnia, lo stress emotivo e il senso di affaticamento possono concorrere all’insorgenza del mal di testa.

Minzione frequente: l’aumento dello stimolo di urinare si presenta per la maggior parte delle donne tra le 6 e le 8 settimane dopo il concepimento. La minzione aumenta durante tutta la gravidanza in concomitanza dell’aumento di volume del feto e della pressione crescente esercitata sulla vescica.

Le “voglie” o l’avversione verso il cibo: è noto che le donne in gravidanza siano attratte da un particolare alimento o rifiutino un cibo che normalmente mangerebbero. Queste voglie o avversioni verso il cibo possono verificarsi in qualsiasi momento durante la gravidanza. È giusto concedersi la libertà di perseguire quei desideri e di evitare i cibi che non si desiderano, senza cadere negli eccessi, ma ancora meglio è stabilire con uno specialista un piano nutrizionale necessario per una gravidanza sana.

Inscurimento dei capezzoli: un colore maggiormente scuro delle areole, cioè dell’area intorno ai capezzoli, è un segno comune nelle donne incinte.

Sbalzi d’umore: le donne in attesa spesso manifestano sbalzi d’umore. Questi sono principalmente causati dai cambiamenti ormonali che interessano le donne incinte. I tipi di sbalzi d’umore possono variare da donna a donna, con un’alternanza, ad esempio, tra stati di felicità a stati di depressione o ansia.

Basandosi sui soli sintomi e segni di gravidanza è difficile stabilire se una donna sia incinta o meno; oltretutto, con i sintomi della gravidanza che variano da donna a donna e da gravidanza a gravidanza, diventa ancora più difficile. In aggiunta, la maggior parte dei tipici sintomi della gravidanza può avere cause che hanno origini diverse.

Ad esempio, il ritardo nel ciclo mestruale, ossia il primo segno di gravidanza riportato più comunemente potrebbe anche essere causato da:

  • Assunzione di farmaci
  • Eccessivo aumento o perdita di peso
  • Stanchezza
  • Nuovo regime di allenamento
  • Squilibrio ormonale
  • Tensione o stress
  • Cambiamenti nell’uso dei contraccettivi
  • Varie patologie

La nausea o il malessere al risveglio, il secondo sintomo di gravidanza più frequentemente riportato, potrebbero essere spiegati da uno dei seguenti:

  • Avvelenamento alimentare
  • Tensione o stress
  • Ansia
  • Cambiamenti nei contraccettivi ormonali
  • Altri disturbi gastrici

Il seno dolente o gonfio, il terzo sintomo di gravidanza più noto, potrebbe essere causato anche da:

  • Squilibrio ormonale
  • Cambiamenti nei contraccettivi ormonali
  • Mestruazioni imminenti

L’Affaticamento o la stanchezza possono essere causati da:

  • Tensione o stress
  • Lavoro troppo stancante
  • Depressione
  • Comune raffreddore o influenza
  • Nuovo regime di allenamento
  • Allergie o altri disturbi
  • Insonnia
  • Nutrizione scorretta
  • Mestruazioni imminenti

 

Molti dei sintomi della gravidanza possono essere associati, come si è visto, a una mestruazione imminente o a stress e ciò può portare a fraintendimenti. E’ sempre consigliabile dunque ricorrere a un test di gravidanza per confermare o meno un dubbio sollevato magari proprio da uno di questi primi sintomi. Per alcune coppie questi sintomi possono essere un dramma. Nel caso in cui, invece, questi sintomi sono ricercati ma, nonostante i tentativi, la gravidanza non arriva, la soluzione migliore è rivolgersi a degli specialisti in procreazione medicalmente assistita che possano effettuare gli esami necessari al fine di consigliare il percorso migliore da seguire.

Consumo di alcol: quali sono gli effetti sulla fertilità?

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Approssimativamente il 15% delle coppie presenta difficoltà di concepimento dopo un anno di rapporti regolari e non protetti [1]. Il ruolo degli stili di vita malsani e dei fattori ambientali sulla salute generale è universalmente riconosciuto e le ricerche per determinare i loro effetti sulla fertilità sono ancora in svolgimento. Dal momento che il consumo di alcol è molto diffuso, è importante comprendere i suoi eventuali effetti deleteri sulla salute e in particolare sulla riproduzione umana.

L’assunzione eccessiva di alcol in generale può causare varie patologie croniche tra cui ipertensione, malattie cardiache, malattie epatiche, sanguinamento gastrointestinale, vari tumori (seno, bocca, gola, esofago, fegato, colon), demenza e altri deficit cognitivi, ansia/depressione e disagi sociali ed economici [2]. Al contrario, l’assunzione moderata di alcol, ossia 1 bevanda alcolica al giorno per le donne e fino a 2 al giorno per gli uomini, può essere benefica per la salute [3], riducendo il rischio di ictus, diabete e di malattie cardiache.Secondo dati Istat [4], nel 2014 il 63% degli italiani dagli 11 anni in su ha consumato almeno una bevanda alcolica durante l’anno. Questo tasso è leggermente diminuito rispetto all’anno precedente (63,9%). Dal 2005 al 2014 il numero di consumatori giornalieri è sceso dal 31% al 22,1%, mentre è aumentato il numero di consumatori occasionali (dal 38,6% nel 2005 al 41% nel 2013). Nel 2014, il 50,5% degli italiani dagli 11 anni in su bevono vino, il 45,1% beve birra e il 39,9% beve aperitivi alcolici o liquori. Complessivamente, i comportamenti a rischio nel consumo di alcol (consumo non moderato, consumi di elevate quantità in un periodo di tempo breve – attitudine denominata “binge drinking” cioè bere sei o sette bicchieri di alcolici in un’unica occasione – e il consumo di alcol da parte di giovani tra gli 11 e i 17 anni) riguardano 8,265 milioni di persone, ossia il 15,2% della popolazione.

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© World Health Organization 2014

Gli effetti nocivi del consumo di alcol durante la gravidanza sono ben documentati: l’alcol è in grado di attraversare la placenta fino ad arrivare al liquido amniotico e al feto. Infatti, il feto è tipicamente esposto a concentrazioni più elevate di alcol rispetto alla madre a causa sia dell’accumulo dell’alcol e dei suoi metaboliti nel liquido amniotico sia della ridotta attività enzimatica metabolica fetale [5].  L’effetto nocivo dell’alcol è da ricondurre a un’alterazione della capacità antiossidante, all’aumento dei radicali liberi e delle specie reattive dell’ossigeno con conseguente aumento dell’apoptosi (morte cellulare) nel tessuto cranico/cerebrale fetale.I disturbi dello spettro fetale alcolico (FASD), che sono causati dall’esposizione all’alcol nell’utero, includono una serie di malattie caratterizzate da deficit cognitivi e comportamentali, anomalie craniofacciali e ritardo nella crescita. Mentre gli studi hanno dimostrato che il livello di deficit/difetti peggiora con l’aumentare della dose e del tempo di esposizione, non è stata ancora identificata in modo definitivo una dose o un tempo di esposizione “sicuro” durante la gravidanza [6]. C’è un certo consenso scientifico nel ritenere che oltre la soglia di 2-4 bevande alcoliche a settimana il rischio di aborto spontaneo inizi ad aumentare, in particolar modo all’inizio della gravidanza, anche se diversi studi non hanno documentato un aumento del rischio di aborto indipendentemente dai livelli di consumo di alcol [7]. La raccomandazione per le donne incinte è di astenersi totalmente dal consumo di alcol in gravidanza, dal momento che anche le donne che bevono moderatamente hanno un aumentato rischio di aborto, oltre al rischio di FASD anche con limitate assunzioni di alcol.A livello mondiale, i cinque paesi con la più alta prevalenza d’uso di alcol durante la gravidanza sono la Russia, la Gran Bretagna, la Danimarca, la Bielorussia e l’Irlanda, mentre i cinque paesi con la più alta prevalenza di sindrome alcolica fetale (FAS) sono la Bielorussia, l’Italia, l’Irlanda, la Croazia e il Sudafrica [8].

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Prevalenza mondiale (%) del consumo di alcol durante la gravidanza tra la popolazione nel 2012 [8]

Gli effetti del consumo di alcol sulla fisiologia riproduttiva femminile non sono stati ben delineati a causa della scarsità di studi su questo argomento. Negli studi effettuati sono state riscontrate alterazioni nella regolarità dell’ovulazione e del ciclo mestruale nei casi di prolungata assunzione di alcol [9]. Il consumo eccessivo di alcol è associato all’aumento dei livelli di estradiolo, testosterone e ormone luteinizzante (LH), con livelli superiori riscontrati nelle donne che hanno riportato un recente binge drinking, anche se non risultano significative eventuali disregolazioni del ciclo mestruale [10]. Il consumo eccessivo di alcolici, inoltre, può ridurre la riserva ovarica e la fertilità in generale. La riserva ovarica, che è una misura del potenziale riproduttivo della donna determinata dall’insieme degli ovociti rimanenti, può essere valutata attraverso il dosaggio dei livelli dell’ormone follicolo stimolante (FSH), dei livelli dell’ormone anti-Mülleriano (AMH) e dal conteggio dei follicoli antrali (ne ho parlato in un precedente articolo). In particolare, in uno studio sono stati riscontrati livelli di AMH inferiori del 26% in donne che bevevano eccessivamente due o più volte a settimana rispetto ai bevitori moderati [11]. Ci sono anche ricerche che dimostrano che le donne alcoliste sono maggiormente a rischio di menopausa precoce rispetto alle donne non bevitrici [12]. Al contempo, gli studi sulla relazione tra consumo moderato di alcol e fertilità sono controversi e gli effetti devono ancora essere completamente caratterizzati. Per tale motivo, le donne che ricorrono alla fecondazione assistita dovrebbero essere incoraggiate a ridurre al minimo il consumo di alcol, in quanto anche livelli moderati potrebbero avere un impatto negativo sulla loro capacità di concepire. Anche negli uomini il consumo di alcol può avere effetti sulla fertilità. Alcuni studi sul consumo eccessivo di alcol a lungo termine hanno riportato atrofia testicolare e diminuzione dei livelli di testosterone e della produzione di liquido seminale [13]. Altri studi hanno documentato aumenti dei livelli di gonadotropine e di estradiolo, indipendentemente dalle patologie epatiche, con diminuzione dei livelli di testosterone come risultato costante [14]. L’alcolismo è anche associato a disfunzione epatica, con successivi disturbi ormonali dovuti all’incapacità di metabolizzare gli estrogeni. In aggiunta è stata documentata una diminuzione di tutti i parametri del liquido seminale nei consumatori di grandi quantità di alcol, con azoospermia occasionale (assenza di spermatozoi nel liquido seminale) [15]. L’abuso di alcol è poi notoriamente associato alla disfunzione sessuale, comprendente i problemi di eccitazione e il calo del desiderio, oltre alla disfunzione erettile ed eiaculatoria. Gli effetti del consumo moderato di alcol, invece, non sembrano clinicamente significativi. Pertanto, mentre l’effetto del consumo eccessivo di alcol sugli uomini è conclamato (e in questo caso è opportuno ridurre il consumo di alcol), nel caso dei consumatori moderati, la riduzione del consumo d’alcol dovrebbe essere decisa in base al loro stato di salute generale e non necessariamente in base alla salute riproduttiva. Ci sono prove sostanziali, invece, che  testimoniano che il consumo di alcol, anche in quantità moderate, influisce negativamente sui risultati dei trattamenti di procreazione medicalmente assistita (PMA) [16]. Uno studio effettuato su coppie sottoposte a fecondazione in vitro ha riscontrato una diminuzione del 13% nel numero di ovociti recuperati, una probabilità di non raggiungere la gravidanza di 2,86 volte superiore e un rischio di aborto spontaneo 2.21 volte superiore nelle donne che consumavano una bevanda alcolica al giorno in più rispetto alle donne del gruppo di controllo nelle settimane precedenti al trattamento [17]. Lo studio ha anche riscontrato una minore percentuale di nascite quando gli uomini bevevano alcolici nel mese prima del trattamento, in particolar modo quando gli uomini bevevano la settimana prima della raccolta del campione di liquido seminale per la fecondazione in vitro. Un altro studio ha esaminato gli effetti di quantità variabili di alcol assunto all’inizio della stimolazione ovarica per la fecondazione in vitro [18]. Si è osservato un tasso ridotto di bambini nati vivi nelle donne che consumavano 4 o più bevande a settimana rispetto a quelle che ne bevevano meno di 4. Inoltre, nelle coppie in cui sia l’uomo che la donna bevevano 4 o più bevande alcoliche a settimana, il tasso di nati vivi era maggiormente ridotto rispetto a quelle coppie in cui entrambi i partner bevevano meno di 4 alcolici. Pertanto, dal momento che anche livelli moderati di assunzione di alcol possono ridurre il successo dei trattamenti di PMA, bisognerebbe ridurre il consumo di alcol prima di iniziare un trattamento di fecondazione in vitro.La causa degli effetti dannosi sugli esiti della fecondazione in vitro non è stata identificata. Tuttavia, come menzionato in precedenza, il consumo elevato di alcol può causare aumenti nei livelli di estradiolo, testosterone e LH. Inoltre, gli estrogeni vengono metabolizzati dal fegato e l’FSH viene eliminato sia dai reni che dal fegato. Pertanto, alterazioni della funzionalità epatica dovute al consumo di alcol possono comportare un alterato metabolismo delle gonadotropine somministrate nella stimolazione ovarica per la fecondazione in vitro, così come un’alterata risposta estrogenica dei follicoli ovarici alla stimolazione.

Date le conseguenze potenzialmente devastanti per i nascituri, causate dai disturbi dello spettro fetale alcolico, le donne che cercano di concepire, che sono incinte o a rischio per una gravidanza indesiderata dovrebbero essere seguite per quanto riguarda il consumo di alcol. In generale, alle donne dovrebbe essere sconsigliato il consumo dell’alcol indipendentemente dalla quantità, poiché ancora non è stata identificata una “dose sicura” e gli effetti negativi sul feto potrebbero iniziare anche subito dopo l’impianto [19]. Inoltre, le tecniche di fecondazione assistita non dovrebbero essere fornite alle donne che rifiutano o che sono incapaci di minimizzare il loro consumo di alcol [63]. Oltretutto, per motivi psicologici, le donne hanno maggiori probabilità di abusare di alcol se non riescono a concepire dopo l’iniziale valutazione d’infertilità, e dunque dovrebbero essere seguite per quanto riguarda il consumo di alcol durante tutto il trattamento. Alle donne che si sottopongono ai trattamenti di PMA dovrebbero essere consigliato di ridurre al minimo il consumo di alcol prima di iniziare il trattamento, in quanto anche quantità moderate di alcol possono ridurre le possibilità di successo di una gravidanza. Sebbene bere moderatamente non sembra alterare i risultati negli uomini, ai partner maschili dovrebbe essere consigliato di evitare l’alcol per lo meno la settimana prima della raccolta del campione di liquido seminale per la fecondazione in vitro.

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Diagnosi di infertilità femminile: la valutazione tubarica

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L’infertilità è un problema di salute pubblica che riguarda circa il 10-15% delle coppie. Ci sono varie cause responsabili dell’infertilità femminile (ve ne ho parlato in un precedente articolo). Tra queste, il fattore tubarico è una delle cause più comuni e può essere causata dai cambiamenti dovuti a un’infiammazione delle tube di Falloppio (o salpingi) che possono coinvolgere le ovaie in modo da influenzare l’ovulazione, il trasporto degli ovociti, degli spermatozoi o degli embrioni o possono alterare la funzione delle tube come sito di fertilizzazione. Le aderenze pelvico-peritoneali (solitamente successive a precedenti infezioni) costituiscono la classe più comune di patologie tubariche responsabili di infertilità [1]. Altre condizioni includono l’endometriosi, l’idrosalpinge e l’ostruzione prossimale della tuba a causa delle complicanze di salpingiti. La legatura bilaterale delle tube può costituire una categoria speciale di infertilità tubarica in caso di necessità di revertire tale condizione. Anche la compressione meccanica esterna, in casi rari, può dare origine a sterilità. L’infiammazione pelvica (PID) è la causa più comune di patologia tubarica, rappresentando oltre il 50% dei casi [1,2]. E’ stato stimato che, dopo un singolo episodio di PID, il tasso di infertilità è dell’11%, che sale al 23% e al 54% rispettivamente dopo due e tre episodi.

La patologia da fattore tubarico è dovuta ad alterazioni della parte prossimale e/o di quella distale delle tube. Oltre all’infiammazione pelvica, la patologia tubarica prossimale può essere causata da detriti intratubarici, da malformazioni congenite, da endometriosi e da salpingite istmica nodosa (SIN, in cui gli ingrossamenti nodulari a livello degli istmi tubarici occludono la tuba). Anche i polipi tubarici possono causare ostruzioni transitorie della parte prossimale delle tube.
La patologia tubarica distale può essere anch’essa causata da una moltitudine di fattori, tra cui la salpingite, un’antecedente sterilizzazione, aderenze da precedenti interventi chirurgici e l’endometriosi. Esistono diversi approcci alla diagnosi di infertilità da fattori tubarici: la laparoscopia con salpingocromoscopia, l’isterosalpingografia, la sonoisterosalpingografia, la salpingoscopia e la valutazione sierologica della clamidia. Ogni test diagnostico ha i suoi benefici e i suoi limiti, per cui la selezione di un determinato test o di una combinazione di test deve essere individualizzata a seconda della paziente.

La diagnosi di pervietà tubarica (se le tube sono aperte) basata sui risultati radiologici non è considerata completa o assoluta. I raggi X su cui si basa l’isterosalpingografia (HSG) danno un’idea delle dimensioni e della forma della cavità uterina, dell’istmo e del canale cervicale [3]. L’HSG viene eseguita generalmente tra i 2 e i 5 giorni dopo la fine delle mestruazioni per minimizzare sia l’interferenza di eventuali coaguli di sangue e detriti mestruali sia il rischio di infezioni. L’HSG consiste nell’iniettare, attraverso un catetere, un mezzo di contrasto all’interno dell’utero e delle tube. Durante la tecnica vengono effettuate diverse radiografie: una radiografia del basso ventre e delle pelvi, una radiografia che documenti i contorni uterini e la pervietà tubarica e una radiografia per rilevare aree di localizzazione del contrasto che possono indicare una malattia adesiva peritubarica. L’HSG è ampiamente utilizzata e presenta alcuni vantaggi: non necessita di anestesia, è una procedura relativamente veloce e, inoltre, i mezzi di contrasto utilizzati hanno un potenziale effetto terapeutico in parte dovuto all’allontanamento dei detriti nelle tube e in parte alla presunta azione di prevenzione del sequestro (fagocitosi) degli spermatozoi da parte dei mastociti (cellule del sistema immunitario). Viene solitamente utilizzata, in assenza di sintomi, come iniziale test di screening d’infertilità da fattore tubarico, oppure può essere sostituita dalla sonoisterosalpingografia. Una potenziale limitazione dell’HSG sono gli spasmi tubarici, che si verificano soprattutto se il mezzo di contrasto viene iniettato troppo velocemente, che possono condurre a una diagnosi errata, ossia a un falso positivo d’ostruzione prossimale delle tube [4].

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Gli sviluppi negli ultimi due decenni nel campo dell’ottica, della diagnostica per immagini e dell’endoscopia hanno completamente cambiato l’approccio diagnostico per la valutazione tubarica. Le tube possono attualmente essere esaminate in tempo reale in condizioni fisiologiche, a differenza dell’isterosalpingografia. Inoltre, rispetto alle altre indagini, l’ingrandimento nella diagnosi endoscopica ha significativamente ridotto la variazione inter-osservatore nella descrizione delle lesioni [5].Tutto ciò ha posizionato l’endoscopia come standard di riferimento nella gestione diagnostica della sterilità tubarica. Attraverso alcuni studi, è stato dimostrato che lo stato della mucosa tubarica (analizzato con salpingoscopia) è il fattore prognostico di fertilità più importante [6].

La laparoscopia fornisce informazioni utili sull’aspetto esterno dell’utero, sulle sue dimensioni, sulla sua forma e sull’aspetto della sierosa, valutati per stabilire la presenza di un ex processo infiammatorio. Attraverso la laparoscopia i punti in cui l’utero si unisce alle tube uterine (chiamati “corna uterine”) vengono ispezionati con molta attenzione, cercando segni di rigidità, vasi superficiali anormali, ispessimenti delle tube dovute a endometriosi o a cambiamenti post-infezione. La laparoscopia con salpingocromoscopia è considerata lo standard di riferimento nella valutazione della pervietà tubarica [7]. La procedura viene eseguita in anestesia generale e consiste nell’iniettare attraverso il canale cervicale dell’utero del colorante (indaco carminio) osservando, attraverso il laparoscopio, il passaggio del colorante attraverso le tube e la sua fuoriuscita nella cavità addominale. Gli svantaggi di tale tecnica consistono nel fatto che è costosa, invasiva, richiede anestesia e può provocare spasmi con falsa apparenza di occlusione tubarica.

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Salpingocromoscopia

La salpingoscopia è un altro approccio endoscopico per la  diagnosi del danno tubarico. Durante la laparoscopia, viene inserito un salpingoscopio rigido nella parte distale delle tube, consentendo la visualizzazione della mucosa dell’ampolla tubarica. Generalmente alti livelli di danno della mucosa tubarica sono correlati direttamente con bassi tassi di gravidanza [8].

La sonoisterosalpingografia (SHG) con mezzo di contrasto è un’alternativa all’isterosalpingografia per la valutazione della pervietà tubarica. L’SHG è una tecnica basata sugli ultrasuoni che si avvale dell’utilizzo di un mezzo di contrasto ecografico che viene iniettato nella cavità uterina al fine di visualizzare la pervietà delle tube di Falloppio e i contorni uterini. Sebbene le immagini ecografiche siano inferiori a quelli ottenute attraverso fluoroscopia, l’SHG risulta essere più sensibile e più specifica dell’HSG nel rilevamento del blocco tubarico [9]. Grazie a una raccolta di dati su quest’ultima tecnica comprendente oltre 1000 pazienti, è stato concluso che questo metodo è superiore all’HSG ed è paragonabile alla laparoscopia con salpingocromoscopia [10]. E’ stato dimostrato che la sonoisterosalpingografia con aria come mezzo di contrasto (in cui una piccola quantità di aria viene iniettata nella cavità uterina per valutare il passaggio delle bolle attraverso le tube) ha una percentuale d’accordo con la laparoscopia con salpingocromoscopia del 79,4% [6], con una sensibilità dell’85% e una specificità dell’87%. Il principale vantaggio dell’SHG è la capacità di rilevare anomalie uterine, come fibromi e polipi, che possono compromettere la fertilità. Mentre l’SHG con aria come mezzo di contrasto è in grado di rilevare l’85% delle anomalie, l’HSG ne rileva solo il 6% [11]. Inoltre, l’SHG è una tecnica economica, veloce e meglio tollerata dai pazienti rispetto all’HSG.

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Sonoisterosalpingografia

Dal momento che tra le cause più frequenti di danno tubarico vi sono le infezioni pelviche e la salpingite acuta causate dal batterio Chlamydia trachomatis, agente eziologico della clamidia, il test degli anticorpi anti-Chlamydia (CAT) può essere utilizzato come approccio economico e non invasivo per valutare una precedente infezione delle tube di Falloppio [12]. Esistono quattro diverse tecniche sierologiche per la valutazione di C. trachomatis: la microimmunofluorescenza (MIF), l’immunofluorescenza (IFT), il saggio dell’immunoperossidasi e il saggio di immunoassorbimento legato a enzima (ELISA). La MIF, in particolare, rileva anticorpi IgG tipo-specifici, mentre gli altri metodi rilevano anticorpi a più ampio spettro, che si legano ad antigeni formatisi sia dopo l’esposizione a C. trachomatis che a C. pneumoniae; quindi, in quest’ultimo caso aumenta la sensibilità a discapito della specificità [12]. La specificità del test degli anticorpi anti-Chlamydia per la diagnosi di occlusione tubarica presenta una sensibilità e una specificità del 75%, a differenza degli altri test che risultano essere meno specifici. Dal momento che, in uno studio, è stato dimostrato che la capacità discriminativa della tecnica sierologica CAT è  paragonabile a quella dell’HSG, la metodica CAT potrebbe essere usata al posto dell’HSG come iniziale test di screening d’infertilità da fattore tubarico [12]. Tuttavia, la limitazione della CAT risulta essere l’incapacità di fornire informazioni anatomiche riguardanti l’utero o le tube e l’assenza di un potenziale effetto terapeutico.

Data la disponibilità di varie tecniche che permettono di effettuare una valutazione tubarica, la selezione della metodica deve essere individualizzata in base all’anamnesi della paziente, a seconda dell’età, della storia clinica di sterilità e della disponibilità delle tecniche. A seconda poi della natura e del grado di disfunzione tubarica rilevato, così come per l’età e la riserva ovarica della paziente, ci sono poi a disposizione vari trattamenti per l’infertilità tubarica. Per l’ostruzione prossimale delle tube, la cannulazione transcervicale tubarica con lavaggio è considerato un primo approccio ragionevole [13]. Per le ostruzioni distali delle tube invece, tecniche chirurgiche come la salpingostomia o la fimbrioplastica possono fornire buoni risultati. In caso di fattore tubarico d’infertilità, le tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA) quali la fecondazione in-vitro e il trasferimento degli embrioni, aggirando il problema tubarico, costituiscono le principali indicazioni. Inoltre, in determinate situazioni, come la presenza di idrosalpinge, la chirurgia profilattica può essere utilizzata in congiunzione con le tecniche di PMA.

 

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L’effetto del varicocele sull’infertilità maschile

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Nonostante la prima descrizione del varicocele da parte del medico romano Aulo Cornelio Celso risalga a più di 2000 anni, esso rimane ancora una patologia controversa. Il varicocele è una dilatazione patologica del plesso pampiniforme (PP) causato da flusso sanguigno retrogrado attraverso la vena spermatica interna (ISV). Il PP è un plesso venoso localizzato nel funicolo spermatico le cui vene gradualmente si uniscono per drenare nella ISV. Il varicocele è più frequente sul lato sinistro per ragioni anatomiche (principalmente per il drenaggio perpendicolare della ISV nella vena renale sinistra e per il fatto che la ISV ha un tratto di drenaggio più lungo e subisce maggiori variazioni di pressione [1]) ed è favorito da una debolezza congenita delle pareti vascolari. Si presenta generalmente tra i 15 e i 25 anni ed è unilaterale sinistro nel 78-93% dei casi, bilaterale nel 2-20% e unilaterale destro nell’1-7% dei casi [2].
Le alterazioni nel drenaggio del sangue venoso possono essere ricondotte a tre ipotesi:

  1. mancanza o disfunzione delle valvole venose
  2. differenze nell’attaccamento delle vene testicolari alla vena renale sinistra e alla vena cava
  3. compressione della vena renale sinistra tra l’arteria mesenterica superiore e l’aorta (effetto “schiaccianoci”)

Il varicocele viene classificato generalmente come:

  • di 3° grado, se visibile attraverso la pelle scrotale e palpabile stando in piedi
  • di 2° grado, se palpabile stando in piedi senza l’aiuto della manovra di Valsalva
  • di 1° grado, se palpabile stando in piedi e compiendo simultaneamente la manovra di Valsalva
  • varicocele subclinico, se vi è un ingrandimento del plesso venoso non palpabile anche con la manovra di Valsalva ma rilevabile attraverso un’ecografia (Ecocolordoppler scrotale)

Il varicocele colpisce dal 5 al 20% della popolazione maschile ed è spesso associato a infertilità e a una riduzione dei parametri del liquido seminale. Il varicocele rappresenta la causa più comune di infertilità maschile, interessando dal 19 al 41% degli uomini con infertilità primaria (ossia che non riesce a concepire dopo un anno di rapporti regolari e non protetti), dal 45 all’81% degli uomini con infertilità secondaria (che hanno già avuto figli ma non riescono ad averne altri) e il 30-45% degli uomini con alterazioni quantitative e qualitative del liquido seminale [3].Sebbene alcuni uomini provino un senso di fastidio a livello scrotale, il varicocele è tipicamente asintomatico. Negli adulti esso è spesso diagnosticato durante la valutazione delle eventuali cause d’infertilità, mentre negli adolescenti il varicocele è di solito scoperto per caso attraverso un esame obiettivo. Solo circa tra  il 2% e il 10% degli uomini con il varicocele si lamenta di provare dolore, principalmente nella zona scrotale o in quella inguinale.Nonostante diventi clinicamente evidente durante l’adolescenza, la maggior parte delle implicazioni sulla salute relative al varicocele non viene generalmente percepita fino all’età adulta, quando l’alterazione dei parametri del liquido seminale indotta dal varicocele può ridurre la fertilità e la probabilità di raggiungere con successo la paternità. Sono stati proposti diversi approcci per il trattamento del varicocele, tra cui la legatura e la sezione dei vasi venosi dilatati attraverso un intervento chirurgico (con accesso inguinale, subinguinale o retroperitoneale), microchirurgico (inguinale o subinguinale) o attraverso un approccio laparoscopico; attraverso embolizzazione o scleroterapia percutanea.Secondo le attuali linee guida, il trattamento del varicocele dovrebbe essere effettuato in tutti i pazienti sintomatici (che lamentano dolore, fastidio) o negli uomini di una coppia infertile quando è presente un varicocele clinicamente palpabile, quando la donna ha una fertilità normale o infertilità potenzialmente correggibile o quando sono presenti uno o più alterazioni dei parametri del liquido seminale [4].

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Per quanto riguardo gli effetti del varicocele sulla fertilità maschile, esso può comportare ipotrofia testicolare, alterazione nei livelli di gonadotropine e alterazioni della spermatogenesi [5]. In particolare, dati provenienti da vari studi e recenti meta-analisi che hanno coinvolto un gran numero di pazienti hanno dimostrato che il varicocele è associato a un numero ridotto di spermatozoi, alterazione della motilità e della morfologia ma non a una riduzione del volume del liquido seminale [6].

In una ricerca è stata studiata la correlazione tra il grado del varicocele e le alterazioni riscontrate [7]: nei pazienti con varicocele di 1° grado il parametro più colpito era la motilità degli spermatozoi, seguita dalla morfologia; nei pazienti con varicocele di 2° grado erano influenzate sia la morfologia che la motilità; infine, negli uomini con varicocele bilaterale e in particolare negli uomini con varicocele di 3° grado, il parametro più colpito era la morfologia. Alcuni studi hanno confermato che il varicocele è maggiormente frequente negli uomini con infertilità secondaria rispetto a quelli con infertilità primaria. Questo ha suggerito che varicocele potrebbe essere una condizione patologica progressiva piuttosto che statica, con possibili danni strutturali e funzionali al testicolo. Inoltre, è stato dimostrato che, anche in pazienti con parametri spermatici normali, il varicocele è correlato ad alterazione dell’integrità del DNA spermatico e a una maggiore prevalenza di frammentazione del DNA [8].

Molti studi hanno cercato di chiarire i meccanismi sottostanti la relazione tra varicocele e alterata spermatogenesi, atrofia testicolare e infertilità. La maggior parte di queste indagini ha proposto un meccanismo secondo il quale il flusso sanguigno testicolare alterato porterebbe ad un aumento della temperatura scrotale e a stress ossidativo. Inoltre, sono stati proposti come possibili fattori causali anche alterazioni degli ormoni sessuali, il reflusso di sangue caldo con ipossia, alte concentrazioni degli ormoni surrenali a livello testicolare e la formazione di anticorpi anti-spermatozoi. Un’altra ipotesi si basa su una produzione eccessiva di specie reattive dell’ossigeno (ROS), associata a ridotta motilità degli spermatozoi e morfologia anormale. Il danno ossidativo al DNA, potenzialmente, può anche causare l’apoptosi (morte cellulare) delle cellule germinali.

Diverse ricerche hanno riportato una correlazione significativa tra il trattamento del varicocele e il miglioramento della motilità e della concentrazione degli spermatozoi, mentre i dati sul miglioramento della morfologia sono ancora controversi [9].

Per quanto riguarda il profilo ormonale, gli uomini con varicocele possono presentare livelli elevati di FSH (ormone follicolo-stimolante) e bassi livelli di testosterone; questa condizione ormonale sembra tuttavia essere reversibile dopo varicocelectomia in circa il 50-75% dei pazienti. Inoltre, i dati di piccoli studi suggeriscono che i livelli di inibina B nei pazienti con varicocele, che possono essere inferiori rispetto ai soggetti normali, sono proporzionalmente correlati al volume testicolare e migliorano dopo la varicocelectomia, con un probabile difetto delle cellule di Sertoli reversibile [10]. Inoltre è stato riscontrato un miglioramento nella concentrazione e nella motilità degli spermatozoi soprattutto tra i pazienti più giovani (< 37 anni), per cui il trattamento precoce del varicocele potrebbe portare a risultati migliori riguardo ai parametri del liquido seminale.

L’insieme dei dati provenienti da piccoli studi afferma che il trattamento del varicocele può indurre:

  1. un miglioramento significativo nella condensazione del DNA e la riduzione della frammentazione
  2. riduzione dello stress ossidativo (come indicato dalle maggiori concentrazioni degli agenti antiossidanti e una diminuzione dei marcatori di stress ossidativo)
  3. riduzione dell’apoptosi
  4. un miglioramento nella capacità di legame degli spermatozoi agli ovociti (legame con la zona pellucida)

La varicocelectomia è spesso abbinata alle tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA) come l’inseminazione intrauterina (IUI), la fecondazione in vitro (FIV) o l’iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI). Diversi studi negli ultimi anni hanno dimostrato benefici tangibili in termini di tassi di gravidanza e di nati vivi in seguito a trattamento del varicocele rispetto ai casi in cui non veniva corretto [11]. Inoltre, studi multipli hanno dimostrato che la correzione del varicocele può in alcuni casi anche permettere di evitare di ricorrere a tecniche di PMA e, in tal senso, uno studio riporta una percentuale di gravidanze spontanee del 37% successive al trattamento [12].

La prevalenza del varicocele nei pazienti pediatrici è bassa (<1% sotto i 10 anni) e aumenta durante la pubertà fino al 15%. Il trattamento del varicocele nei pazienti pediatrici e negli adolescenti rappresenta una sfida clinica a causa degli effetti incerti sulla fertilità e della mancanza di linee guida; inoltre, dovrebbe essere inteso come un trattamento preventivo, i cui effetti benefici richiedono una validazione. Allo stato attuale delle conoscenze, il trattamento del varicocele negli adolescenti è raccomandato in caso di dolore, di riduzione del volume dei testicoli o di alterazione dei parametri del liquido seminale. Oltre al dolore, che è probabilmente l’indicazione più accettata, tutti gli altri criteri per il trattamento del varicocele rimangono ancora discutibili, poiché non sono disponibili test o esami per identificare i pazienti adolescenti che realmente trarrebbero beneficio dalla terapia. Più in dettaglio, le linee guida dalla Società Europea di Urologia Pediatrica suggeriscono il trattamento del varicocele quando la differenza nel volume testicolare è maggiore di 2 ml o del 20%; tuttavia il confronto del volume testicolare è difficile, a causa dalle variazioni spontanee del volume che si verificano durante l’adolescenza, indipendentemente dalla presenza del varicocele [13]. Allo stesso modo, l’interpretazione dei parametri del liquido seminale è spesso impegnativa, perché i valori normali correnti sono determinati a partire da uomini adulti sani.

Riassumendo, si può dunque affermare che la presenza del varicocele può comportare alterazioni nei parametri seminali (numero,  motilità e morfologia degli spermatozoi) e nell’integrità del DNA spermatico, contribuendo alla sterilità, riducendo il tassi di gravidanze/natalità e aumentando il rischio di aborto spontaneo durante il primo trimestre. Dati provenienti da un gran numero di studi su pazienti adolescenti e adulti suggeriscono che il trattamento del varicocele migliora i parametri del liquido seminale nella maggior parte dei pazienti. Alla luce di tali considerazioni, il trattamento del varicocele sembra rappresentare un’opzione terapeutica efficace per tutti i pazienti (sia adolescenti che adulti) con un varicocele clinico in presenza di sintomi, alterazioni dei parametri seminali o infertilità.

Bibliografia

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  10. Blevrakis E, Chatzidarellis E, Anyfantakis D, Sakellaris G, Raissaki M, Zoras O, Mamoulakis C, Sofras F, Chrysos E. Impact of varicocele on biological markers of gonadal function. 2016; 20:435–439.
  11. Kohn TP, Kohn JR, Pastuszak AW. Varicocelectomy before assisted reproductive technology: are outcomes improved? Fertil Steril. 2017; 108:385–391.
  12. Pathak P, Chandrashekar A, Hakky TS, Pastuszak AW. Varicocele management in the era of in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Asian J Androl. 2016; 18:343–348.
  13. Goede J, Hack WW, Sijstermans K, van der Voort-Doedens LM, Van der Ploeg T, Meij-de Vries A, Delemarre-van de Waal HA. Normative values for testicular volume measured by ultrasonography in a normal population from infancy to adolescence. Horm Res Paediatr. 2011; 76:56–64

L’impatto dell’inquinamento atmosferico sulla fertilità

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Da anni ormai è nota una relazione causale tra l’inquinamento atmosferico e alcune patologie umane. Il particolato (PM) e l’ozono troposferico (O3) sono le sostanze inquinanti più nocive in Europa, seguite dal benzo[a]pirene (un indicatore degli idrocarburi policiclici aromatici, IPA) e dal biossido di azoto (NO2) [1]. Le principali fonti di questi inquinanti sono i trasporti e le fonti energetiche, seguite dall’industria. L’inquinamento atmosferico è coinvolto nelle malattie cardiovascolari, negli ictus e nelle malattie respiratorie come il cancro ai polmoni, l’asma infantile e la dermatite atopica. Inoltre, è stato dimostrato che l’esposizione perinatale agli idrocarburi policiclici aromatici (IPA), al biossido di azoto (NO2) e al particolato (PM) ha un impatto negativo sullo sviluppo neuropsicologico dei bambini [2]. Uno studio effettuato a Sydney ha stimato che riducendo il particolato (PM2,5) del 10% per 10 anni si eviterebbero circa 650 morti premature [3]. I meccanismi d’azione degli inquinanti atmosferici sulla salute sono diversi:

  1. Attività di disregolazione endocrina: questo è il caso degli IPA e dei metalli pesanti (Cu, Pb, Zn, ecc.) contenuti nel particolato, in particolare negli scarichi del diesel [4]. Le particelle di scarico del diesel contengono ad esempio sostanze con attività estrogenica, antiestrogenica e antiandrogenica che possono influenzare la steroidogenesi gonadica e la gametogenesi.
  2. Generazione di stress ossidativo: NO2, O3 o PM (attraverso i metalli pesanti e gli IPA che contengono) possono generare le specie reattive dell’ossigeno (ROS) [5]. Queste causano alterazioni del DNA, delle proteine ​​e dei lipidi della membrana cellulare.
  3. Modifiche del DNA: attraverso la formazione di addotti del DNA, generano modifiche nell’espressione genica e/o modifiche epigenetiche, come l’alterazione della metilazione del DNA [6].

Questi sono meccanismi generali che possono influenzare tutte le funzioni fisiologiche, compresa la procreazione. Diversi studi sia su animali che su umani riportano una correlazione tra inquinanti atmosferici e riduzione della fertilità, con un effetto più marcato all’aumentare dell’esposizione agli inquinanti, come ad esempio in prossimità di strade molto trafficate.

Per comprendere gli effetti dell’inquinamento atmosferico sulla riproduzione umana sono stati condotti diversi studi su pazienti sottoposti a fecondazione in vitro, trattamento che permette di seguire gli eventi chiave dell’ovulazione, della fertilizzazione e dell’impianto. In 7403 donne sottoposte al loro primo ciclo di fecondazione in vitro, un team di ricercatori ha valutato gli effetti di vari inquinanti atmosferici (SO2, NO2, O3, PM2.5 e PM10) in quattro diverse fasi della procedura: dal primo giorno di stimolazione ovarica al prelievo ovocitario (T1); dal recupero degli ovociti al trasferimento degli embrioni (T2); dal trasferimento degli embrioni al test di gravidanza (T3) e dal trasferimento degli embrioni all’esito della gravidanza (T4) [7]. L’inquinante con maggior impatto negativo in questo studio è stato l’NO2 in ​​tutte le fasi del ciclo di fecondazione in vitro eccetto per la T4, mentre per gli altri inquinanti non è stato osservato nessun effetto significativo sul tasso di nati vivi. In un altro studio, invece, è stato evidenziato un aumento, statisticamente significativo, del 5% del rischio di aborto precoce all’incremento di ogni unità di PM10 nella fase follicolare [8].

L’impatto dell’inquinamento atmosferico sulla fertilità maschile

Negli ultimi decenni, nei paesi industrializzati si è assistito a un calo della qualità del liquido seminale.  Ricerche sia su topi che su uomini hanno confermato l’impatto negativo dell’inquinamento atmosferico sulla fertilità maschile, in termini di: riduzione della motilità degli spermatozoi, alterazione della loro morfologia (aumento dei difetti soprattutto della testa), riduzione della loro concentrazione e della loro vitalità [9]; aumento delle anomalie nella compattazione e nella frammentazione del DNA spermatico [10] e aumento delle aneuploidie (alterazione nel numero dei cromosomi) [11]; alterazioni ormonali, con livelli inferiori di testosterone nel sangue e, viceversa, livelli maggiori di FSH (ormone follicolo-stimolante) [9].

L’impatto dell’inquinamento atmosferico sulla fertilità femminile

A differenza degli studi sulla correlazione inquinamento-fertilità maschile, ad oggi quelli condotti sulla fertilità femminile sono davvero pochi. Dagli esigui studi condotti su topi si è osservato un significativo allungamento dei cicli mestruali (oligomenorrea) accompagnato da una diminuzione del numero di follicoli antrali con una riduzione della riserva ovarica nei gruppi maggiormente esposti agli inquinanti  [12]. Analogamente, negli studi sulle donne esposte a solventi aromatici, si è notata una maggiore incidenza di donne con oligomenorrea (cicli mestruali superiori a 35 giorni), con una risposta dose-dipendente [13]. Un team italiano ha studiato l’impatto dell’esposizione agli inquinanti su donne poliziotte assegnate al controllo del traffico a Roma rispetto ad un gruppo di controllo di donne poliziotte assegnate ad attività d’ufficio. La ricerca ha evidenziato un livello medio di estradiolo nel gruppo esposto costantemente all’inquinamento che è statisticamente inferiore nella fase follicolare e luteale del ciclo, ma non nella fase ovulatoria. Sebbene non sia stata rilevata nessuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi in termini di interruzione del ciclo mestruale, gli autori suggeriscono che questi cambiamenti ormonali potrebbero alterare l’ovulazione nelle donne esposte [14].

In definitiva l’inquinamento atmosferico ha un impatto negativo sulla gametogenesi sia maschile che femminile. Gli inquinanti influenzano non solo la quantità dei gameti ma anche la loro qualità a livello genetico ed epigenetico. Questi effetti si estendono allo sviluppo embrionale e fetale, con un aumento degli aborti.

Il ruolo dei singoli inquinanti è difficile da identificare, poiché i soggetti negli studi epidemiologici sono tipicamente esposti a più inquinanti contemporaneamente.

I quattro meccanismi d’azione degli inquinanti proposti  in letteratura, ossia la disregolazione ormonale, lo stress ossidativo, le alterazioni del DNA cellulare e le modifiche epigenetiche, probabilmente lavorano in combinazione causando questo impatto negativo.

Poiché l’inquinamento atmosferico è onnipresente e ha molteplici origini, è indispensabile fare una corretta informazione per sensibilizzare la popolazione e le autorità per tentare di limitare il più possibile l’emissione degli inquinanti atmosferici.

Bibliografia

  1. Air quality in Europe – 2014 report [http://www.eea.europa.eu/publications/air-quality-in-europe-2014].
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