La sindrome da iperstimolazione ovarica: cause, sintomi, diagnosi e trattamento

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Quando una coppia si rivolge per la prima volta alla Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) viene catapultata in un mondo nuovo, poco conosciuto dai più, dovendo familiarizzare con concetti medico/biologici a volte complicati, a volte male interpretati dall’immaginario comune, me ne rendo conto. È per questo che il ginecologo deve dedicare tutto il tempo possibile ai proprio pazienti, cercando di spiegare con parole semplici concetti non comuni, esponendo tutti i vantaggi e i rischi a cui si va incontro durante un ciclo di fecondazione assistita.

Sono i vantaggi a cui si mira; le speranze e le aspettative dei pazienti, la passione e la professionalità di un medico: fattori che si concentrano tutti lì, sulla nascita di una nuova vita. Ma per consentire questo miracolo scientifico bisogna dedicarsi con altrettanta cura ai rischi, alle infinite variabili di questo campo, le cui ombre minacciano di vanificare tutti i sogni. Ci sono poi condizioni patologiche che possono essere l’effetto della stessa terapia adottata, seppure non siano una conseguenza inevitabile.

E’ il caso della sindrome da iperstimolazione ovarica (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) che difatti è una condizione iatrogena (che si verifica in relazione o come conseguenza di una terapia medica) che può colpire le donne sottoposte a induzione dell’ovulazione durante i cicli di fecondazione in vitro (IVF). La stimolazione ovarica controllata (COS) è una terapia farmacologica finalizzata alla crescita multipla di follicoli nelle ovaie, che contengono ovociti; tuttavia, occasionalmente, quando vi è una risposta ovarica esagerata agli ormoni può svilupparsi la sindrome.

Fisiopatologia

Il segno distintivo dell’OHSS è un aumento della permeabilità dei vasi sanguigni, risultante in una fuoriuscita di liquidi dal sangue ad altri comparti dell’organismo (polmoni, cavità addominale ecc.). Un ruolo critico nella patogenesi della sindrome è svolto dal fattore di crescita (i fattori di crescita sono delle proteine che stimolano la proliferazione e il differenziamento cellulare) dell’endotelio vascolare (VEGF), il quale aumenta la permeabilità vascolare. Il VEGF viene prodotto anche dalle cellule della granulosa (cellule che circondano l’ovocita) e la sua secrezione è stimolata dalla gonadotropina corionica umana (hCG)[1]. L’associazione tra l’OHSS e la stimolazione ovarica si può comprendere considerando che l’eccessiva crescita delle ovaie in seguito alla terapia non corrisponde immediatamente a un aumento della vascolarizzazione ovarica e di conseguenza genera uno stato di ipossia che induce la produzione di VEGF, oltre al fatto che la stimolazione prevede la somministrazione di hCG 36 ore prima del prelievo ovocitario per indurre la maturazione follicolare finale. L’hCG somministrata (esogena) è la causa principale dell’OHSS precoce (si presenta entro 9 giorni dalla somministrazione), mentre l’OHSS tardiva (oltre i 10 giorni dall’ultima somministrazione) è dovuta all’hCG endogeno prodotto dalla placenta durante la gravidanza [2].

Caratteristiche cliniche

In generale la diagnosi dell’OHSS si basa su una storia clinica di stimolazione ovarica con gonadotropine o antiestrogeni seguita da alcuni sintomi, la cui manifestazione clinica può dipendere dalla gravità della sindrome:

  • Distensione e dolore addominale
  • Sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea)
  • Aumento di peso a causa della ritenzione di liquidi
  • Diminuita escrezione di urina giornaliera (oliguria)
  • Aumentata sensazione di sete (polidipsia)
  • Ascite con o senza idrotorace
  • Peritonite
  • Ipotensione e/o ipovolemia
  • Dispnea (respirazione difficoltosa)
  • Aumentato rischio di tromboembolie
  • Insufficienza renale acuta [3]

Classificazione

L’OHSS viene classificata in 4 categorie basate sulla gravità dei sintomi, dei segni e dei parametri di laboratorio:

  • Sindrome da iperstimolazione ovarica lieveÈ caratterizzata dall’ampliamento ovarico bilaterale delle ovaie, che misurano fino a 8 cm, con più cisti follicolari e luteiniche, accompagnato da distensione e lieve dolore addominale dovuto a un aumento della dimensione ovarica. È una condizione molto comune, presente in circa il 25-30% dei cicli di IVF.
  • Sindrome da iperstimolazione ovarica moderataÈ descritta dall’ingrossamento delle ovaie fino a 12 cm, accompagnato da distensione addominale  e sintomi gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito e diarrea) con evidenza ecografica di ascite. Un rapido aumento di peso di oltre 3 kg potrebbe essere uno dei segni iniziali dell’OHSS moderata. Si stima che vi sia un’incidenza di OHSS moderata nel 3-6% dei casi di IVF.
  • Sindrome da iperstimolazione ovarica grave:Circa il 2% dei casi di OHSS sono classificati come gravi. Questa forma è caratterizzata dalla presenza di grandi cisti ovariche (>12 cm), ascite clinica con o senza idrotorace, ipoproteinemia (albumina sierica <35 g/L), oliguria (escrezione urinaria <300 mL/giorno), creatinina 1,1-1,5 mg/dL, emoconcentrazione con ematocrito > 45%, conta dei globuli bianchi > 15000, disfunzione epatica, aumento della viscosità del sangue ed eventi tromboembolici nei casi più gravi.
  • Sindrome da iperstimolazione ovarica critica:Viene diagnosticata quando c’è un’ascite severa o l’idrotorace, con ematocrito > 55%, conta dei globuli bianchi > 25000, oliguria o anuria, creatinina ≥ 1,6 mg/dL, clearance della creatinina < 50 ml/min, tromboembolia o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) [1,4].

 

Fattori di rischio

Essendo una patologia iatrogena, come detto in apertura dell’articolo, a rischio di OHSS sono tutte le donne che si sottopongono a stimolazione ovarica, ma si possono riconoscere fattori di rischio primari e secondari.

I fattori di rischio primari da tenere in considerazione nella prevenzione della OHSS sono: la giovane età, un basso indice di massa corporea, una storia di elevata risposta alle gonadotropine, una precedente OHSS, la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) [5].

Alcuni parametri di risposta ovarica sono considerati invece fattori di rischio secondari [6], inclusi i livelli assoluti o il tasso di aumento dell’estradiolo (E2) nel siero, la dimensione e il numero dei follicoli e il numero di ovociti prelevati. Nessuno di questi parametri tuttavia è sufficiente per predire in modo indipendente l’OHSS.

Prevenzione e Trattamento

Non esiste un trattamento che possa completamente curare l’OHSS, tuttavia la prevenzione può essere un salvavita ed è principalmente preferita al trattamento. Innanzitutto la sindrome può e deve essere prevenuta adeguando il piano terapeutico, in termini sia di farmaci che di dosi, in base alle caratteristiche anamnestiche e ai fattori di rischio precedentemente riportati. Ad esempio in caso di paziente con sindrome dell’ovaio policistico bisogna prevenire l’OHSS iniziando una stimolazione ovarica con dosaggio di gonadotropine minimo, dosaggio che può essere aumentato dopo due settimane solo se si ha un’appropriata risposta ovarica, con una dimensione dei follicoli che non supera i 10 mm.Il dosaggio dell’ormone antimulleriano (AMH) è un parametro fondamentale da tenere in considerazione nella prevenzione, dal momento che questo ormone indica quanti potenziali follicoli potrebbero svilupparsi in seguito alla stimolazione ovarica, per cui valori elevati costituiscono un ulteriore fattore di rischio [5]. Altrettanto importante è la conta dei follicoli antrali (AFC) attraverso un ecografia: un numero particolarmente elevato associato a una particolare morfologia e volume delle ovaie depone per un rischio di iperstimolazione [7]. In caso di rischio di OHSS il ciclo di stimolazione ovarica deve essere sospeso definitivamente o si sospende per qualche giorno per far scendere i livelli di estradiolo. Inoltre è preferibile crioconservare gli ovociti e/o gli embrioni dopo il prelievo ovocitario, per impedire il progredire della sindrome non essendo essa sostenuta dall’aumento dell’hCG di una gravidanza in corso.

Il trattamento clinico dell’OHSS dipende dalla gravità, da eventuali complicanze e dall’assenza o presenza di gravidanza.In caso di OHSS lieve, generalmente le pazienti non necessitano di ricovero ospedaliero: se non è in corso una gravidanza i sintomi solitamente scompaiono all’arrivo della mestruazione; invece, in caso di gravidanza, come abbiamo visto, la sindrome può prolungarsi. Una terapia efficace consiste nell’utilizzo della cabergolina che previene l’aumento della permeabilità vascolare [8]. Recenti studi hanno concluso inoltre che la somministrazione di metformina riduce il rischio di OHSS del 63% e aumenta i tassi di gravidanza clinica, senza alcun effetto sul tasso dei nati vivi [9]. Raccomandazioni generali comprendono il riposo, per evitare danni o torsioni delle ovaie iperstimolate, l’assunzione di liquidi, esami clinici tra cui il controllo della diuresi, della circonferenza addominale, del peso corporeo, ecografia pelvica per il controllo del diametro ovarico e ricerca di eventuale ascite, esami di laboratorio con test di funzionalità epatica, controllo dell’emocromo, della creatinina sierica e degli elettroliti,.

Quando l’OHSS è moderata o severa, è necessario il ricovero ospedaliero con l’attuazione di una terapia in base ai segni e ai sintomi che vengono costantemente monitorati. Le terapie più comuni prevedono il bilanciamento dei liquidi e la somministrazione di antidolorifici (paracetamolo, codeina) a cui si aggiungono i piani terapeutici per curare l’eventuale emoconcentrazione e oliguria (infusione di cristalloidi e di albumina), l’insufficienza renale acuta (con somministrazione di dopamina in caso di fallimento delle altre misure terapeutiche) e la profilassi antitromboembolitica.
Nei casi più gravi di OHSS bisogna ricorrere all’aspirazione del liquido ascitico e/o del versamento pleurico per ridurre il dolore addominale, la compressione del diaframma e la compromissione renale [10].

Nei casi di OHSS critica è necessario il ricovero in terapia intensiva.

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Sebbene sia una patologia recente, che in qualche modo si è presentata allo stesso tempo dell’introduzione delle tecniche di fecondazione assistita, si può dire che rispetto al passato la sindrome da iperstimolazione ovarica ha un’incidenza notevolmente inferiore, grazie alle sempre più approfondite conoscenze in materia, allo sviluppo di nuovi farmaci che permettono un controllo migliore della stimolazione ovarica, alla conoscenza dei fattori di rischio e all’utilizzo di indagini che consentono l’identificazione delle pazienti a rischio, al miglioramento delle tecniche di laboratorio di fecondazione assistita con il perfezionamento dei protocolli di crioconservazione. La finalità di questo articolo è proprio informare le pazienti di quanto questa condizione sia comune nel percorso del trattamento dell’infertilità, il che ha permesso una conoscenza più approfondita della patologia e di conseguenza delle misure preventive e curative da adottare. E se sono riuscito almeno un po’ nel mio intento di rendere più chiaro un argomento non semplice, le pazienti potranno capire che non sempre la sospensione di un ciclo di fecondazione assistita è motivo di delusione, ma in questo caso è un atto necessario per tutelare la loro salute.

Bibliografia

  1. Pellicer A, Albert C, Mercader A, Bonilla-Musoles F, Remohi J, Simon C. The pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome: In vivo studies investigating the role of interleukin-1beta, interleukin-6, and vascular endothelial growth factor. Fertil Steril. 1999;71:482-9. PubMed PMID: 10065786
  2. Abramov Y, Elchalal U, Schenker JG. Severe OHSS: An ‘epidemic’ of severe OHSS: A price we have to pay? Hum Reprod. 1999;14:2181–3.
  3. Kumar P, Sait SF, Sharma A, Kumar M. Ovarian hyperstimulation syndrome. Journal of Human Reproductive Sciences. 2011;4(2):70-75. doi:10.4103/0974-1208.86080.
  4. Navot D, Bergh PA, Laufer N. Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment. Fertil Steril. 1992 Aug;58(2):249-61. Review. Erratum in: Fertil Steril 1993 Jun;59(6):1334. PubMed PMID: 1633889.
  5. Lee TH, Liu CH, Huang CC, Wu YL, Shih YT, Ho HN, et al. Serum anti-mullerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles. Hum Reprod. 2008;23:160–7.
  6. Delvigne A, Rozenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): A review. Hum Reprod Update. 2002;8:559–77.
  7. Jayaprakasan K, Chan Y, Islam R, Haoula Z, Hopkisson J, Coomarasamy A, et al. Prediction of in vitro fertilization outcome at different antral follicle count thresholds in a prospective cohort of 1,012 women. Fertil Steril. 2012;98:657-63. doi: 10.1016/j. fertnstert.2012.05.042. PubMed PMID:
  8. Huilin Tang TH. Cabergoline for preventing ovarian hyperstimulation syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2012 (2) CD008605
  9. Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE, Andriolo RB, Freitas V. Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD006105. doi: 10.1002/14651858.CD006105.pub2. PubMed PMID: 19370625
  10. Namavar Jahromi B MD, Parsanezhad ME MD, Shomali Z MD, Bakhshai P MD, Alborzi M MD, Moin Vaziri N MD PhD, Anvar Z PhD. Ovarian Hyperstimulation Syndrome: A Narrative Review of Its Pathophysiology, Risk Factors, Prevention, Classification, and Management. Iran J Med Sci. 2018 May;43(3):248-260. PubMed PMID: 29892142
  11. https://radiologykey.com/ultrasound-and-ovarian-hyperstimulation-syndrome/

 

Test di frammentazione del DNA spermatico: vantaggi e limiti

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Immagine da [1]

L’infertilità è un problema comune in tutto il mondo e si stima che circa il 15% delle coppie ne siano colpite, percentuale che malauguratamente tende a salire nel corso degli anni. Quasi il 30% dei casi di infertilità è dovuto a cause maschili [2]. L’analisi del liquido seminale o spermiogramma (di cui ho parlato in maniera approfondita in un precedente articolo) rimane il test di elezione per la valutazione dell’infertilità maschile, in cui vengono valutati diversi parametri che, se alterati, possono essere indicativi di anomalie alla base di un eventuale problema di infertilità maschile.

Gli spermatozoi sono il veicolo che trasporta il genoma paterno all’ovocita e per il normale sviluppo embrionale è necessario che il materiale genetico sia completo e integro.

Le anomalie genetiche degli spermatozoi sono una delle principali cause di infertilità maschile e sono associate alla genesi di spermatozoi anormali. Tali anomalie possono essere classificate fondamentalmente in frammentazione del DNA e anomalie cromosomiche. Si stima che le anomalie cromosomiche siano presenti nel 10-15% degli uomini con azoospermia, in circa il 5% degli uomini con oligozoospermia e in meno dell’1% degli uomini con parametri dello spermiogramma normali [3]. Anche altre anomalie genetiche, come le microdelezioni del cromosoma Y, sono comuni negli uomini con spermatogenesi gravemente compromessa. A differenza delle anomalie cromosomiche, si ritiene invece che la frammentazione del DNA degli spermatozoi sia una proprietà comune. Tuttavia, il livello dei danni al DNA possono variare da uno spermatozoo all’altro. Studi recenti dimostrano che la frammentazione del DNA spermatico si osserva anche negli uomini che hanno normali parametri dello spermiogramma [4]. Il danno al DNA spermatico può essere causato da fattori intrinseci tra cui errori nei processi di formazione degli spermatozoi e segregazione del materiale genetico (meiosi), nei processi di selezione e attivazione della morte programmata delle cellule della linea spermatica (apoptosi), nel varicocele, nell’infiammazione e nelle infezioni. Anche fattori estrinseci come i farmaci, il calore, le radiazioni, il fumo, alcune sostanze chimiche e gli inquinanti possono indurre danni al DNA. Il danno agli spermatozoi (anomalie cromosomiche o frammentazione del DNA) è un processo irreversibile dal momento che essi non hanno i meccanismi necessari per la riparazione del DNA.
Negli ultimi decenni numerosi team di ricerca hanno indagato sulla possibile relazione tra le anomalie genetiche degli spermatozoi e l’infertilità maschile, riportando i relativi risultati dei trattamenti di fecondazione assistita. Questi studi hanno utilizzato una serie di test diagnostici tra cui: il test con la cromomicina A3, il test con l’arancio di acridina (AOT), il TUNEL assay (Terminal Deoxynucleotidyl Transferase dUTP Nick End Labelling), il metodo della In Situ Nick Translation (ISNT), lo Sperm Chromatin Structure Assay (SCSA), lo Sperm Chromatin Dispersion (SCD) assay, il Comet assay, l’analisi del rapporto delle protamine/istoni e la valutazione dell’aneuploidia cromosomica degli spermatozoi con la FISH (Fluorescent In-Situ Hybridization).

Una prima osservazione che si potrebbe fare è che la moltitudine di test utilizzati per valutare la frammentazione del DNA spermatico non permette una standardizzazione dei protocolli, rendendo difficile comprendere e mettere in relazione i risultati dei diversi studi, tanto più che non ci sono attualmente valori di riferimento internazionali che permettano di capire con precisione se ci si trovi in condizioni di alterazione dei parametri di frammentazione o nell’intervallo di accettabilità.

Una considerazione altrettanto rilevante è che gli stessi protocolli della maggior parte dei test praticati valutano in maniera indiretta la suscettibilità al danno al DNA (che risulta essere aumentata negli uomini con problemi di infertilità), inducendo dall’esterno, attraverso l’utilizzo di buffer di lisi, di denaturazione del DNA o altre soluzioni, una condizione di stress genetico.

IMPATTO SULLA FECONDAZIONE ASSISTITA

La letteratura esistente sull’associazione tra il danno al DNA spermatico e gli esiti della fecondazione assistita è controversa.

In questo articolo farò riferimento ad una review scientifica [5] che mette insieme diverse ricerche bibliografiche e meta-analisi (conclusione risultante dai risultati di numerosi studi scientifici sullo stesso argomento), per un totale di 90 articoli (120 studi) in cui è stato esaminato il rapporto tra la frammentazione del DNA spermatico e i risultati della fecondazione assistita utilizzando i quattro test più comunemente praticati (SCSA, TUNEL, SCD e Comet).

Tassi di fertilizzazione

Sul totale degli studi analizzati (che comprendono circa 14000 cicli di fecondazione assistita) il 38% riporta una relazione inversa tra il danno al DNA spermatico e i tassi di fertilizzazione mentre il restante 62% degli studi non ha rilevato una relazione significativa tra questi due parametri. Da tenere in considerazione è anche il fatto che l’effetto avverso della frammentazione del DNA spermatico sui tassi di fertilizzazione è più comune nella tecnica FIVET, con una percentuale del 59% del totale delle FIVET analizzate, rispetto alla ICSI, con una percentuale del 24% delle ICSI prese in esame. Una possibile spiegazione di tale effetto è che, durante una FIVET, lo spermatozoo che fertilizza l’ovocita viene selezionato casualmente in base all’interazione spermatozoo-ovocita, a differenza della ICSI in cui l’ovocita viene iniettato con lo spermatozoo, selezionato dall’operatore, che appare morfologicamente migliore e con una buona motilità. Dal momento che la motilità e la morfologia degli spermatozoi sono correlati alla frammentazione del DNA, nella scelta degli spermatozoi visibilmente migliori, indirettamente vengono scelti anche quelli con più bassa frammentazione del DNA.

Qualità degli embrioni

Considerando 80 studi che hanno analizzato il rapporto tra la frammentazione del DNA spermatico con la qualità degli embrioni, il 34% di essi hanno mostrato un’associazione inversa tra i due parametri, mentre i restanti studi non hanno riportato alcuna relazione significativa tra i parametri. Inoltre, rispetto agli altri test, i risultati degli studi in cui è stato utilizzato il Comet assay hanno mostrato una correlazione più forte tra la frammentazione del DNA e la scarsa qualità embrionaria. Ciò potrebbe essere dovuto alla maggiore sensibilità del test, che misura la frammentazione del DNA sia a singolo che a doppio filamento, dopo completa decondensazione della cromatina spermatica (che tuttavia potrebbe facilitare l’ulteriore frammentazione del DNA).

Gravidanze cliniche

Dall’analisi dei risultati statistici relativi a 17.744 cicli di trattamento si evince che il danno del DNA spermatico è associato al raggiungimento e all’esito delle gravidanze cliniche dopo la fecondazione assistita, con un’correlazione più forte nei metodi diretti (TUNEL e Comet assay) rispetto a quelli indiretti (SCSA e SCD).

Tirando le somme di quanto detto in questo articolo si può sicuramente affermare che ci sia una correlazione inversa tra il raggiungimento della gravidanza in seguito a un trattamento di fecondazione assistita e la frammentazione del DNA spermatico, mentre meno chiaro è il ruolo della frammentazione sui tassi di fertilizzazione e sulla qualità embrionaria. Tuttavia, se si considera che ad oggi le tecniche per eseguire il test di frammentazione del DNA spermatico non sono standardizzate e che molte di esse sottopongono il DNA a maggior rischio di frammentazione, non mi sento di consigliare questo test e di includerlo tra gli esami di routine. Oltretutto, sebbene un paziente si sottoponga a un test di frammentazione del DNA spermatico e abbia riscontrato una situazione di alterazione, attualmente non vi sono interventi terapeutici consolidati che possano risolvere la condizione (il trattamento con alte dosi di antiossidanti da solo non è sufficiente a contrastare tutte le cause di frammentazione), per cui è sempre meglio tentare un ciclo di fecondazione assistita, preferendo la tecnica ICSI alla FIVET nel caso in cui ci siano ripetuti fallimenti del trattamento e nel caso in cui dagli spermiogrammi si evinca un’alterazione dei parametri, con un quadro di possibile infertilità maschile.

Possa questo articolo rientrare nella categoria dei consigli utili su quegli argomenti ancora dibattuti nel campo della fecondazione assistita, che possa indirizzare le coppie verso la giusta strada da percorrere, perché in questa “selva oscura” dell’infertilità lo specialista ginecologo deve porsi anche da guida, farsi carico della responsabilità di condurre i pazienti attraverso il percorso migliore, evitando che incappino in ostacoli, procedure e test non consolidati, in strade alternative e in promesse ingannevoli che non portano da nessuna parte, in “fiere” messe lì lungo il tragitto a distrarre la coppia già a ben ragione disorientata, sottoponendola a ulteriori sborsi economici e stress emotivi non necessari.

 

Bibliografia

  1. https://www.whatisepigenetics.com/fathers-exposure-phthalates-impact-epigenetic-marks-sperm-dna/
  2. Istituto Superiore di Sanità. Registro Nazionale Procreazione Medicalmente Assistita. http://old.iss.it/rpma/index.php?lang=1&id=131&tipo=17
  3. Retief A.E., Van Zyl J.A., Menkveld R., Fox M.F., Kotze G.M., Brusnicky J. Chromosome studies 17 in 496 infertile males with a sperm count below 10 million/ml. Hum Genet. 1984;66(2-3):162-4
  4. Oleszczuk K., Augustinsson L., Bayat N., Giwercman A., Bungum M. Prevalence of high DNA 25 fragmentation index in male partners of unexplained infertile couples. Andrology. 26 2013;1(3):357-60.
  5. Lewis S.E., John Aitken R., Conner S.J., Iuliis G.D., Evenson D.P., Henkel R., GiwercmanA., Gharagozloo P. The impact of sperm DNA damage in assisted conception andbeyond: recent advances in diagnosis and treatment. Reprod Biomed Online. 2013Oct;27(4):325-37.

 

PMA e Pannello Trombofilico: test necessario o evitabile?

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Molte coppie che ricorrono alla Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) e che vogliono assicurarsi al più presto una gravidanza (a buon ragione), o che non riescono ad avere un figlio dopo più cicli, spesso cercano di ricorrere a nuove procedure e trattamenti che sono ancora in via sperimentale. Sebbene alcune di queste procedure siano supportate da prove sufficienti, la maggior parte di esse non dispone di evidenze solide.

È per questo che oggi voglio approfondire un altro argomento molto dibattuto nel mio campo, una tematica ancora molto viva nella sfera della ricerca perché ancora non si è giunti a una conclusione certa: è necessario che ogni donna di una coppia che ricorre alla PMA si sottoponga allo screening per le trombofilie? E’ necessario studiarle o è immotivato? C’è correlazione tra le trombofilie e i risultati delle tecniche di fecondazione assistita?

Le trombofilie sono una condizione clinica caratterizzata da un’ipercoagulazione del sangue e quindi dalla tendenza, causata da cause genetiche o acquisite, allo sviluppo di trombi venosi o arteriosi. Una possibile associazione tra trombofilie e fallimento d’impianto embrionario nei cicli di PMA, secondo un’ipotesi, verrebbe da una potenziale occlusione microvascolare a livello della decidua (strato della mucosa dell’utero che farà poi parte della placenta) o del corion. Tuttavia non è ancora chiaro se le trombofilie ereditarie (congenite) o acquisite siano la causa effettiva alla base del fallimento dell’impianto. Per questo motivo l’utilità dell’esecuzione del pannello trombofilico per le donne che si sottopongono a fecondazione assistita rimane controversa.

La predisposizione genetica al tromboembolismo venoso che caratterizza le trombofilie ereditarie di solito è dovuta all’assenza o all’alterazione di una proteina funzionale della cascata della coagulazione. Le anomalie genetiche più diffuse nelle trombofilie ereditarie includono le mutazioni del gene del fattore V di Leiden, della protrombina, della metilen-tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) e carenze delle proteine ​​anticoagulanti C e S e dell’antitrombina. Ad oggi gli studi condotti per verificare la correlazione tra una di queste mutazioni trombofiliche, sia in forma omozigote che eterozigote, e l’aumento del rischio di fallimento d’impianto o di gravidanza hanno dato risultati contrastanti e non hanno evidenziato una differenza significativa tra i tassi di successo della PMA in donne con trombofilia o senza. Alcuni studi hanno evidenziato un’associazione positiva tra alcune mutazioni geniche, che sono causa frequente di trombofilia, e la perdita ricorrente di gravidanza nel secondo trimestre (RPL, quando si hanno 2 o più aborti), tuttavia si basano su un numero di casi non sufficiente a garantire una significatività statistica.

Oltre alle trombofilie congenite sopra menzionate, anche condizioni acquisite possono aumentare il rischio di trombosi; tra queste la più importante nel campo della riproduzione umana è la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS). In particolare, l’attenzione si è concentrata soprattutto sull’APS per diverse ragioni. Innanzitutto, l’aumento nel siero dei livelli di estradiolo durante la stimolazione ovarica e la fase luteale può ulteriormente aumentare il già elevato rischio di trombosi nei pazienti con APS. In secondo luogo, la coagulazione aumentata può ostacolare l’impianto degli embrioni e il processo di sviluppo della gravidanza attraverso l’occlusione vascolare. Inoltre, recenti studi hanno suggerito che l’APS possa portare alla perdita della gravidanza attraverso una risposta infiammatoria e l’attivazione del complemento piuttosto che attraverso una trombosi [2]. Diversi studi hanno dimostrato che la perdita ricorrente di gravidanza è associata al ritrovamento di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi collegati alla trombosi), in particolare all’anticoagulante lupico (LA), agli anticorpi anti-cardiolipina (ACA, IgM e IgG) e agli anticorpi anti β2-glicoproteina I (aβ2GPI, IgG e IgM). Per cui la raccomandazione della Società Europea di Riproduzione Umana ed Embriologia (ESHRE) è di effettuare lo screening per questi tre anticorpi antifosfolipidi solo nelle donne che hanno avuto due o più aborti (RPL) [3].

Altrettanto importante è che non ci sono prove sufficienti a sostegno del vantaggio della terapia anticoagulante per migliorare l’esito della fecondazione assistita nelle pazienti con trombofilie ereditarie ma sembra che l’aspirina, l’eparina non frazionata e quella a basso peso molecolare possano essere utili nel trattamento dell’APS.

L’assenza di trattamenti univoci, sicuri, efficaci e comprovati che diminuiscano il rischio di una futura perdita di gravidanza nelle donne trombofiliche che ricorrono alla PMA insieme all’incoclusività degli studi sulla relazione tra trombofilie e il successo della PMA mi impedisce di raccomandare il pannello trombofilico a tutte le donne che si rivolgono a un centro di infertilità. Tuttavia, come consiglia anche l’ESHRE, dovrebbe essere effettuato uno studio attento della storia personale e familiare, tenendo conto di condizioni mediche concomitanti, di eventuale APS, dell’età e di eventuale condizioni di obesità, per ottenere una valutazione del rischio di complicazioni trombotiche in ogni donna che si sottopone a stimolazione ovarica [3,4]. Se il rischio sussiste, lo screening è più che giustificato.

Da qui si comprende l’importanza di rapportare il caso specifico con la necessità di eseguire un pannello trombofilico o meno: non a caso, la personalizzazione del trattamento per cui mi prodigo tanto è uno dei baluardi del nostro centro Inebir. D’altro canto, per tutti i motivi esposti, trovo che non si possa includere il pannello trombofilico tra gli esami di routine, sorvolando l’ulteriore carico economico ed emotivo sproporzionato al rischio assoluto. È un consiglio empatico, perché da medico cerco sempre di offrire la prudenza, l’onestà e la sincerità che vorrei trovare se fossi a mia volta un paziente.

 

Bibliografia

  1. https://misionescuatro.com/provinciales/trombofilia-informacion-se-pueden-prevenir-mas-casos/
  2.  S.A. Bennett, C.N. Bagot, R. Arya. Pregnancy loss and thrombophilia: the elusive link. Br J Haematol. 2012;157(5):529–42.
  3. R.B. Atik, O.B. Christiansen, J. Elson, A.M. Kolte, S. Lewis, S. Middeldorp, W. Nelen, B. Peramo, S. Quenby, N. Vermeulen, M. Goddijn. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Human Reproduction Open, Volume 2018, Issue 2, 1 February 2018, hoy004, https://doi.org/10.1093/hropen/hoy004
  4. Group E.C.W. Venous thromboembolism in women: a specific reproductive health risk. Hum Reprod Update. 2013;19(5):471–82.