L’importanza della valutazione della riserva ovarica

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Nel corso degli anni il numero di coppie che ricorrono alla procreazione medicalmente assistita (PMA) è in costante aumento per fattori d’infertilità legati allo stile di vita, all’inquinamento, all’alimentazione e all’aumentare dell’età alla quale le donne decidono di avere un figlio. L’infertilità può avere diverse cause maschili o femminili e quando una coppia ricorre per la prima volta alla PMA tali problematiche sono per lo più ignote, per cui è necessario sottoporsi a una serie di indagini preliminari che permettono di scegliere il piano terapeutico più adeguato alla coppia.

Uno degli esami preliminari più indicativi, che permette di stabilire la capacità delle ovaie di rispondere alla stimolazione farmacologica e quindi di predire il numero di ovociti che verranno prelevati, è la valutazione della riserva ovarica.

Si definisce riserva ovarica la quantità dei follicoli nelle ovaie della donna nel momento in cui si esegue la valutazione. Per comprendere davvero cosa sia la riserva ovarica, sono necessarie due premesse.

Primo, gli ovociti si formano unicamente durante la vita fetale. Intorno la 20° settimana di vita intrauterina il numero totale dei follicoli si è già interamente costituito, follicoli che non possono essere riformati e che da quel momento cominciano un processo di progressivo esaurimento. Alla nascita molti ovociti sono già andati incontro ad apoptosi (morte cellulare) e sono presenti tra 1 e 2 milioni di follicoli primordiali [2], numero che si abbassa inesorabilmente a 100.000-300.000 alla pubertà. Solo il 10% dei follicoli si svilupperà nella vita di una donna (follicoli secondari) mentre i rimanenti verranno persi per degenerazione/atresia. Durante ogni ciclo mestruale solo uno o due follicoli maturano fino allo stadio preovulatorio, sporgendo sotto la superficie dell’ovaio e liberando l’ovocita che ha completato la prima divisione meiotica. Il “consumo” dei follicoli è continuo ed avviene anche durante l’assunzione di contraccettivi orali ed inoltre questo fenomeno si accelera con l’età fino a quando il pool di ovociti viene quasi esaurito, lasciando una donna con solo 100-500 ovociti per ovaio, con conseguente menopausa. Già a 30 anni nelle ovaie rimane non più del 15% del patrimonio follicolare presente alla nascita; a 40 anni non rimane più del 5% del numero iniziale. Il numero di follicoli è la causa della durata della vita riproduttiva di una donna; per questo si può distinguere un’età anagrafica da un età biologica: donne della stessa età possono aver una riserva ovarica molto diversa tra di loro. E’ per questo motivo che vi è una grande variabilità nell’età in cui le donne raggiungono la menopausa: il range di normalità della menopausa va infatti dai 40 ai 57 anni.

Il secondo concetto è che non tutti gli ovociti nelle ovaie sono della stessa qualità. Infatti, la maggior parte degli ovociti in deposito non sono in grado di raggiungere con successo una gravidanza. Molti di essi sono geneticamente anormali e non vengono fertilizzati dagli spermatozoi o genereranno un embrione anormale che degenera rapidamente. In generale si ritiene che gli ovociti geneticamente e strutturalmente più stabili vengono scelti e ovulati nei primi anni della vita riproduttiva, mentre gli altri verrebbero utilizzati negli ultimi anni prima della menopausa, con un aumento del numero di aneuploidie (variazioni del numero di cromosomi), che sono tra le principali cause dell’insuccesso riproduttivo. Gli aborti spontanei e le aneuploidie del feto aumentano quindi con l’età della madre.

Testare la riserva ovarica è una tappa fondamentale nella valutazione dell’infertilità. Tale valutazione permette di predire condizioni quali la “poor response” (bassa risposta ovarica) e la “hyper response” (elevata risposta ovarica, con rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica), consentendo dunque di adeguare i protocolli terapeutici di stimolazione per evitare tali situazioni.

In generale, a parità di tutti gli altri fattori (fattore maschile, fattore uterino e fattore tubarico), migliore è la riserva ovarica, maggiore è la probabilità di avere una gravidanza.

La valutazione della riserva ovarica viene eseguita con diversi marker ormonali ed ecografici tra cui quelli più utilizzati sono:

  • dosaggio dei livelli basali dell’ormone follicolo stimolante (FSH)
  • dosaggio dell’ormone anti-mulleriano (AMH)
  • conta dei follicoli antrali (AFC)

In aggiunta, il modo in cui una donna risponde all’ovulazione indotta da farmaci è spesso la valutazione definitiva della riserva ovarica.

Il dosaggio dell’ormone follicolo stimolante (FSH) è uno degli esami fondamentali per la determinazione della riserva ovarica. L’FSH viene rilasciato dall’ipofisi, ghiandola che si trova alla base del cranio, per stimolare le ovaie a produrre follicoli dominanti, i quali contengono ovociti maturi. L’FSH è anche presente in molti dei farmaci iniettabili a base di gonadotropine utilizzati per la maturazione di più ovociti nei trattamenti di infertilità. Il dosaggio dell’FSH viene eseguito al 2°, 3° o 4°giorno del ciclo mestruale [3], momento in cui i livelli di FSH dovrebbero essere bassi in preparazione alla stimolazione del follicolo. I livelli normali di FSH variano sia nelle varie fasi del ciclo mestruale, sia tra un ciclo e l’altro e inoltre vi può essere una variabilità laboratorio-dipendente, il che costituisce un limite del marker. In generale il principio su cui si basa tale test è che più bassa è la riserva ovarica, più alti sono i livelli di FSH necessari per stimolare la crescita del follicolo. Per cui un valore aumentato di FSH nel sangue di una donna potrebbe far nascere il sospetto di una ridotta riserva ovarica e quindi la necessità di ulteriori approfondimenti. Per una valutazione più accurata dei livelli di FSH, vengono determinati anche i livelli basali di altri ormoni, come ad esempio l’estradiolo: se i valori di estradiolo sono elevati, sopprimono i livelli di FSH facendolo sembrare più basso di quanto non sia. Questo test non è perfetto e non è l’unico eseguito per la valutazione dell’infertilità femminile e della riserva ovarica: è possibile concepire anche con valori di FSH elevati.

Livelli di FSH al 3° giorno (UI/ml) Interpretazione
<10 Livello normale di FSH. Ci si aspetta una buona risposta alla stimolazione ovarica.
10-12 Valore limite di FSH. Risposta alla stimolazione alquanto ridotta. Tasso di nati vivi leggermente ridotto.
13-15 Valori elevati di FSH. Riserva ovarica ridotta. Risposta alla stimolazione ridotta e riduzione della qualità embrionale nella fecondazione in vitro. Ridotto tasso di nati vivi.
16-20 Aumento marcato dei valori di FSH. Riduzione marcata della risposta alla stimolazione ovarica e della qualità embrionale. Tasso di nati vivi basso.
>20 Risposta molto bassa (o nessuna) alla stimolazione.

Uno dei più recenti esami del sangue eseguiti per la valutazione della riserva ovarica è il dosaggio dell’ormone anti-mulleriano (AMH). L’AMH è un ormone prodotto dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali e dei piccoli follicoli antrali. Per questo motivo si ritiene che i livelli ematici di AMH riflettano le dimensioni del pool di ovociti rimanenti. Il fatto che l’AMH sia secreto senza dipendere da altri ormoni rende il suo dosaggio una misurazione più diretta rispetto ad altri test [4]. Anche se questo test può essere considerato uno dei più accurati, non dovrebbe essere usato da solo nella determinazione della riserva ovarica. Alcuni fattori possono ridurre i livelli sierici di AMH tra cui: l’età, una precedente chemioterapia o radioterapia, l’obesità e la rimozione chirurgica di un ovaio. Il dosaggio dell’AMH permette di predire la risposta ovarica alla stimolazione ormonale prima di intraprendere un percorso di procreazione medicalmente assistita e quindi di scegliere la migliore strategia terapeutica.

 

Livelli di AMH (mg/ml) Interpretazione Risposta attesa all’FSH Tasso di cancellazione di un ciclo di fecondazione in vitro Tasso di gravidanza con fecondazione in vitro
<0.4 Molto bassi Molto scarsa Molto alto Molto basso
0.4-0.9 Bassi Ridotta Aumentato Ridotto
1-3 Normali Buona Basso Normale
>3 Alti, spesso sindrome dell’ovaio policistico Molto alta Basso Normale

 

I follicoli antrali sono piccole cisti di 2-8 mm che si trovano normalmente nelle ovaie. La conta dei follicoli antrali (AFC) si ottiene eseguendo un’ecografia transvaginale. Al 2°, 3° o 4° giorno del ciclo mestruale vengono esaminate con ecografia entrambe le ovaie e viene contato il numero di follicoli a riposo in ciascuna delle ovaie [3]. Un follicolo a riposo contiene un ovocita immaturo che potrebbe potenzialmente svilupparsi in futuro. Un conteggio di questi follicoli antrali può aiutare a prevedere quanti ovociti maturi potrebbero essere rilasciati o recuperati dopo la stimolazione ovarica. Questo test è importante oltretutto per stimare l’eventuale risposta ai farmaci. In generale, più follicoli antrali sono presenti nelle ovaie, migliore è la risposta che una donna dovrebbe avere alla stimolazione con gonadotropine.

 

Conta dei follicoli antrali Interpretazione Risposta attesa all’FSH Tasso di cancellazione di un ciclo di fecondazione in vitro Tasso di gravidanza con fecondazione in vitro
<4 Molto bassa Molto scarsa Molto alto Molto basso
4-6 Bassa Scarsa Alto Basso
7-10 Ridotta Ridotta Aumentato Diminuito
11-30 Normale Buona Basso Eccellente
>30 Sopra la norma (sindrome dell’ovaio policistico) Aumentato rischio di iperstimolazione Basso Buono

 

La risposta delle ovaie alla stimolazione con gonadotropine iniettabili (FSH) è considerata da molti come la vera valutazione della riserva ovarica. In questo caso, in seguito a iniezione di FSH, viene valutata la risposta in base al numero di follicoli che crescono e al livello di produzione di estradiolo da parte delle ovaie.

 

La valutazione della riserva ovarica è un’indagine fondamentale al quale una donna deve sottoporsi prima di effettuare un trattamento di fecondazione assistita. Nessuno dei tre test sopra illustrati è tuttavia sufficiente per determinare la fertilità di una donna. In generale questi marker ormonali ed ecografici permettono di effettuare una valutazione di carattere quantitativo ma non qualitativo. Per cui è necessario inserire la valutazione della riserva ovarica nel più ampio quadro dell’anamnesi di coppia per poter scegliere il protocollo di fecondazione assistita più opportuno, massimizzando così i tassi di gravidanza.

 

Bibliografia

  1. https://drparulkatiyar.com/2016/09/01/seven-frequently-asked-questions-on-poor-ovarian-reserve/
  2. Gandini L, Lenzi A. Biotecnolgie della riproduzione umana. 2012 Dec.
  3. De Carvalho BR, Rosa e Silva ACJ de S, Rosa e Silva JC, dos Reis RM, Ferriani RA, Silva de Sá MF. Ovarian reserve evaluation: state of the art. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2008;25(7):311-322.
  4. Mutlu MF, Erdem A. Evaluation of ovarian reserve in infertile patients. Journal of the Turkish German Gynecological Association. 2012;13(3):196-203.

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