Definizioni e cause dell’azoospermia

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L’infertilità è stata definita dall’OMS come l’incapacità di concepire dopo almeno 12 mesi di rapporti sessuali frequenti e non protetti [1]. Tuttavia alcune coppie riescono ad avere un figlio dopo 2 anni di tentativi, per cui molti preferiscono parlare di infertilità dopo 24 mesi. Si può distinguere un’infertilità primaria, che caratterizza le coppie che non sono mai riuscite a concepire, da un’infertilità secondaria, in coppie in cui in seguito ad almeno una gravidanza non sono seguiti altri concepimenti. Si stima che l’infertilità riguardi circa il 10-20% delle coppie nei paesi industrializzati. Come riportato in un precedente articolo, è interessante notare che quasi un terzo dei casi di infertilità è dovuta a fattori maschili, i quali si inseriscono in un quadro più ampio in cui rientrano anche i fattori femminili, quelli combinati e quelli idiopatici, nell’affermazione di un concetto di infertilità intesa come patologia di coppia.

Uno degli indici diagnostici più esplicativi di infertilità maschile è il riscontro di azoospermia, ossia la totale assenza di spermatozoi in un campione di liquido seminale. In particolare, l’azoospermia viene confermata dal mancato ritrovamento di spermatozoi anche nel sedimento di un campione centrifugato, in modo da distinguere tale condizione dalla criptozoospermia in cui gli spermatozoi possono essere osservati solo dopo centrifugazione.

In quest’articolo affronterò le maggiori cause conosciute finora di azoospermia, nonché di infertilità maschile,  che vengono divise in pretesticolari, testicolari e post-testicolari.

Cause pretesticolari

Le cause pretesticolari (o secretorie) sono caratterizzate da assenza di stimolazione da parte degli ormoni che regolano la funzione testicolare (gonadotropine), con presenza di testicoli generalmente normofunzionanti (deficit testicolare secondario). Infatti un’alterazione dell’ipotalamo o dell’ipofisi può determinare un deficit nella secrezione di gonadotropine con conseguente ipogonadismo ipogonadotropo, ossia una ridotta funzione delle gonadi (in questo caso i testicoli). Le cause pretesticolari possono essere congenite o acquisite. La forma congenita più frequente è la sindrome di Kallmann, caratterizzata da anosmia e ipogonadismo secondario al deficit dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) prodotto dell’ipotalamo [2]. Nella maggior parte dei casi, la forma acquisita è secondaria a tumori, come gli adenomi ipofisari, o a terapia chirurgica e radiante; inoltre, nel corso degli anni vi è un incremento di casi dovuti da abuso di anabolizzanti. Oltre a un deficit di GnRh, anche altri ormoni possono essere coinvolti, come l’ormone follicolostimolante (FSH) e meno frequentemente l’ormone luteinizzante (LH), la prolattina e il testosterone.

Cause testicolari

Le cause testicolari sono dovute a un’alterazione delle strutture del testicolo (deficit testicolare primario) a causa di varie patologie:

  • Il varicocele rappresenta la causa più comune di infertilità maschile, essendo presente nel 15-20% della popolazione maschile adulta. Le alterazioni seminali prodotte dal varicocele possono essere ricondotte all’aumento della temperatura scrotale, con un incremento della produzione dei radicali liberi dell’ossigeno che danneggiano gli spermatozoi [3].
  • Il criptorchidismoè una causa congenita di infertilità maschile caratterizzata dalla mancata discesa di uno o di entrambi i testicoli nel sacco scrotale. Il criptorchidismo provoca una riduzione della produzione degli spermatozoi accrescendo oltretutto la tendenza allo sviluppo di tumori maligni del testicolo. E’ necessario quindi riposizionare il testicolo nello scroto prima della pubertà per evitare problemi di sterilità, generalmente entro il primo anno di vita per preservare la maturazione delle cellule germinali testicolari [4].
  • L’orchite è un infiammazione di uno o entrambi i testicoli associata spesso alla parotite dell’adulto (conosciuta anche “orecchioni”). I danni indotti dall’orchite possono essere di diversa entità in base all’entità dell’infiammazione, dal coinvolgimento di uno o entrambi i testicoli e dal possibile innesco di una reazione autoimmune antispermatozoo [5].
  • La torsione del funicolo spermatico è caratterizzata dalla rotazione di questo cordone responsabile del collegamento tra testicolo ed inguine e richiede un intervento chirurgico d’urgenza per evitare la perdita del testicolo. La preservazione della fertilità dipende dalla rapidità con cui si esegue con successo l’operazione [5].
  • Il tumore testicolare è una delle cause di infertilità più comune tra i giovani adulti. La sua incidenza è geograficamente molto variabile, probabilmente per geni condivisi tra la popolazione piuttosto che per cause ambientali condivise.
  • Diversi fattori ambientali condizionano la fertilità e la riproduzione umana tra cui le sostanze chimiche o inquinanti (farmaci, droghe, pesticidi, radiazioni, fumo, alcol) [6] e lo stress fisico e psichico, che si è dimostrato in grado di alterare i livelli ematici di testosterone e di altri ormoni ipotalamici e ipofisari, con calo del desiderio sessuale e riduzione della produzione di spermatozoi [7].
  • Le anomalie cromosomiche hanno una frequenza di circa dieci volte superiore negli uomini infertili rispetto alla popolazione generale. L’anomalia genetica più frequente associata ad azoospermia è la sindrome di Klinefelter (47,XXY), un’anomalia cromosomica in cui un individuo maschio possiede un cromosoma X sovrannumerario con ipoplasia dei genitali, deficit di androgeni e frequente ginecomastia. Sono diverse le anomalie genetiche che si possono riscontrare, per cui in caso di azoospermia andrebbe effettuato il cariotipo (analisi numerica e morfologica dei cromosomi) [8]. Altre cause frequenti di azoospermia sono le microdelezioni delle regioni AZF localizzate sul braccio lungo del cromosoma Y (Yq11), regioni cromosomiche associate a una corretta formazione degli spermatozoi [9].

 

Cause post-testicolari

Nelle cause post-testicolari (escretorie), la formazione degli spermatozoi è normale, ma nell’eiaculato vi è una condizione di azoospermia, dovuta all’ostruzione delle vie seminali per cause congenite o acquisite. I soggetti maschi affetti da fibrosi cistica, ad esempio, sono generalmente infertili per azoospermia ostruttiva da agenesia dei dotti deferenti [10]. In base alla sede, si può parlare di ostruzione prossimale o distale.

Le ostruzioni prossimali interessano l’epididimo e/o i dotti deferenti e possono essere complete o parziali, comportando rispettivamente azoospermia e oligospermia più o meno severa in base al grado di ostruzione. Le ostruzioni prossimali possono avere cause malformative, funzionali, infiammatorie o iatrogene.

Le cause più comuni di ostruzioni malformative sono le agenesie bilaterali o, più raramente, quelle monolaterali dei dotti deferenti, oltre alle cisti e microcisti della testa o del corpo dell’epididimo che possono ostruire o dilatare i tubuli dell’epididimo.

Le infezioni più diffuse che causano ostruzioni dell’epididimo sono la clamidia, il micoplasma, l’ureaplasma e in passato la gonorrea.

Il fattore più frequente di ostruzione funzionale dei deferenti è la sindrome di Young, caratterizzata da azoospermia e infezioni polmonari croniche.

La vasectomia è il prototipo di ostruzione iatrogena, con sezione volontaria dei deferenti a scopo anticoncezionale, mentre cause involontarie in seguito a lesioni chirurgiche accidentali possono verificarsi ad esempio durante interventi di ernioplastica o orchidopessi.

Le ostruzioni distali interessano i dotti eiaculatori e, meno frequentemente, i dotti delle vescicole seminali e possono essere complete o parziali o conseguenti a prostato-vescicoliti; esse sono poco ricorrenti rappresentando meno dell’1% delle cause di infertilità maschile.

Dopo un’attenta diagnosi clinica e di laboratorio che abbia accertato le cause di infertilità maschile, in alcuni casi è possibile attuare un intervento terapeutico che possa consentire a una coppia di concepire un figlio.

Prima dell’introduzione dell’iniezione introcitoplasmatica degli spermatozoi (ICSI), la prognosi di queste forme di infertilità maschile era per la maggior parte sfavorevole. L’avvento della ICSI ha completamente rivoluzionato l’approccio all’azoospermia e all’oligoastenoteratozoospermia, consentendo l’utilizzo anche di spermatozoi prelevati dall’epididimo (MESA) e/o dal testicolo (TESA/TESE): ma di questo ne parlerò approfonditamente nel prossimo articolo.

Come abbiamo visto la diagnosi di infertilità dell’uomo è, a discapito di quello che si possa pensare, altrettanto importante di quello della donna e in molti casi la causa non risiede soltanto in uno dei due componenti della coppia, ma può essere un’infertilità combinata, con fattori maschili e femminili e forse è anche legittimo che il percorso non sempre facile verso il concepimento venga condiviso da una coppia così come viene condivisa la gioia di un nascita.

 

Bibliografia

  1. http://old.iss.it/rpma/index.php?lang=1&id=131&tipo=17
  2. Wray S. From nose to brain: development of gonadotrophin-releasing hormone-1 neurones. J Neuroendocrinol. 2010 Jul;22(7):743-53.
  3. Baazeem A, Belzile E, Ciampi A, Dohle G, Jarvi K, Salonia A, Weidner W, Zini A. Varicocele and male factor infertility treatment: a new meta-analysis and review of the role of varicocele repair. Eur Urol. 2011 Oct;60(4):796-808.
  4. Toppari J, Virtanen HE, Main KM, Skakkebaek NE. Cryptorchidism and hypospadias as a sign of testicular dysgenesis syndrome (TDS): environmental connection. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2010 Oct;88(10):910-9.
  5. Rizvi SA, Ahmad I, Siddiqui MA, Zaheer S, Ahmad K. Role of color Doppler ultrasonography in evaluation of scrotal swellings: pattern of disease in 120 patients with review of literature. Urol J. 2011 Winter;8(1):60-5.
  6. Giwercman A, Giwercman YL. Environmental factors and testicular function. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011 Apr;25(2):391-402.
  7. Said TM. Emotional stress & male infertility. Indian J Med Res. 2008 Sep;128(3):228-30.
  8. Harton GL, Tempest HG. Chromosomal disorders and male infertility. Asian J Androl. 2012 Jan;14(1):32-9. doi: 10.1038/aja.2011.66. Epub 2011 Nov 28.
  9. Massart A, Lissens W, Tournaye H, Stouffs K. Genetic causes of spermatogenic failure. Asian J Androl. 2012 Jan;14(1):40-8.
  10. Rutherford AJ. Male infertility and cystic fibrosis. J R Soc Med. 2007;100 Suppl 47:29-34.

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