L’impatto dell’inquinamento atmosferico sulla fertilità

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Da anni ormai è nota una relazione causale tra l’inquinamento atmosferico e alcune patologie umane. Il particolato (PM) e l’ozono troposferico (O3) sono le sostanze inquinanti più nocive in Europa, seguite dal benzo[a]pirene (un indicatore degli idrocarburi policiclici aromatici, IPA) e dal biossido di azoto (NO2) [1]. Le principali fonti di questi inquinanti sono i trasporti e le fonti energetiche, seguite dall’industria. L’inquinamento atmosferico è coinvolto nelle malattie cardiovascolari, negli ictus e nelle malattie respiratorie come il cancro ai polmoni, l’asma infantile e la dermatite atopica. Inoltre, è stato dimostrato che l’esposizione perinatale agli idrocarburi policiclici aromatici (IPA), al biossido di azoto (NO2) e al particolato (PM) ha un impatto negativo sullo sviluppo neuropsicologico dei bambini [2]. Uno studio effettuato a Sydney ha stimato che riducendo il particolato (PM2,5) del 10% per 10 anni si eviterebbero circa 650 morti premature [3]. I meccanismi d’azione degli inquinanti atmosferici sulla salute sono diversi:

  1. Attività di disregolazione endocrina: questo è il caso degli IPA e dei metalli pesanti (Cu, Pb, Zn, ecc.) contenuti nel particolato, in particolare negli scarichi del diesel [4]. Le particelle di scarico del diesel contengono ad esempio sostanze con attività estrogenica, antiestrogenica e antiandrogenica che possono influenzare la steroidogenesi gonadica e la gametogenesi.
  2. Generazione di stress ossidativo: NO2, O3 o PM (attraverso i metalli pesanti e gli IPA che contengono) possono generare le specie reattive dell’ossigeno (ROS) [5]. Queste causano alterazioni del DNA, delle proteine ​​e dei lipidi della membrana cellulare.
  3. Modifiche del DNA: attraverso la formazione di addotti del DNA, generano modifiche nell’espressione genica e/o modifiche epigenetiche, come l’alterazione della metilazione del DNA [6].

Questi sono meccanismi generali che possono influenzare tutte le funzioni fisiologiche, compresa la procreazione. Diversi studi sia su animali che su umani riportano una correlazione tra inquinanti atmosferici e riduzione della fertilità, con un effetto più marcato all’aumentare dell’esposizione agli inquinanti, come ad esempio in prossimità di strade molto trafficate.

Per comprendere gli effetti dell’inquinamento atmosferico sulla riproduzione umana sono stati condotti diversi studi su pazienti sottoposti a fecondazione in vitro, trattamento che permette di seguire gli eventi chiave dell’ovulazione, della fertilizzazione e dell’impianto. In 7403 donne sottoposte al loro primo ciclo di fecondazione in vitro, un team di ricercatori ha valutato gli effetti di vari inquinanti atmosferici (SO2, NO2, O3, PM2.5 e PM10) in quattro diverse fasi della procedura: dal primo giorno di stimolazione ovarica al prelievo ovocitario (T1); dal recupero degli ovociti al trasferimento degli embrioni (T2); dal trasferimento degli embrioni al test di gravidanza (T3) e dal trasferimento degli embrioni all’esito della gravidanza (T4) [7]. L’inquinante con maggior impatto negativo in questo studio è stato l’NO2 in ​​tutte le fasi del ciclo di fecondazione in vitro eccetto per la T4, mentre per gli altri inquinanti non è stato osservato nessun effetto significativo sul tasso di nati vivi. In un altro studio, invece, è stato evidenziato un aumento, statisticamente significativo, del 5% del rischio di aborto precoce all’incremento di ogni unità di PM10 nella fase follicolare [8].

L’impatto dell’inquinamento atmosferico sulla fertilità maschile

Negli ultimi decenni, nei paesi industrializzati si è assistito a un calo della qualità del liquido seminale.  Ricerche sia su topi che su uomini hanno confermato l’impatto negativo dell’inquinamento atmosferico sulla fertilità maschile, in termini di: riduzione della motilità degli spermatozoi, alterazione della loro morfologia (aumento dei difetti soprattutto della testa), riduzione della loro concentrazione e della loro vitalità [9]; aumento delle anomalie nella compattazione e nella frammentazione del DNA spermatico [10] e aumento delle aneuploidie (alterazione nel numero dei cromosomi) [11]; alterazioni ormonali, con livelli inferiori di testosterone nel sangue e, viceversa, livelli maggiori di FSH (ormone follicolo-stimolante) [9].

L’impatto dell’inquinamento atmosferico sulla fertilità femminile

A differenza degli studi sulla correlazione inquinamento-fertilità maschile, ad oggi quelli condotti sulla fertilità femminile sono davvero pochi. Dagli esigui studi condotti su topi si è osservato un significativo allungamento dei cicli mestruali (oligomenorrea) accompagnato da una diminuzione del numero di follicoli antrali con una riduzione della riserva ovarica nei gruppi maggiormente esposti agli inquinanti  [12]. Analogamente, negli studi sulle donne esposte a solventi aromatici, si è notata una maggiore incidenza di donne con oligomenorrea (cicli mestruali superiori a 35 giorni), con una risposta dose-dipendente [13]. Un team italiano ha studiato l’impatto dell’esposizione agli inquinanti su donne poliziotte assegnate al controllo del traffico a Roma rispetto ad un gruppo di controllo di donne poliziotte assegnate ad attività d’ufficio. La ricerca ha evidenziato un livello medio di estradiolo nel gruppo esposto costantemente all’inquinamento che è statisticamente inferiore nella fase follicolare e luteale del ciclo, ma non nella fase ovulatoria. Sebbene non sia stata rilevata nessuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi in termini di interruzione del ciclo mestruale, gli autori suggeriscono che questi cambiamenti ormonali potrebbero alterare l’ovulazione nelle donne esposte [14].

In definitiva l’inquinamento atmosferico ha un impatto negativo sulla gametogenesi sia maschile che femminile. Gli inquinanti influenzano non solo la quantità dei gameti ma anche la loro qualità a livello genetico ed epigenetico. Questi effetti si estendono allo sviluppo embrionale e fetale, con un aumento degli aborti.

Il ruolo dei singoli inquinanti è difficile da identificare, poiché i soggetti negli studi epidemiologici sono tipicamente esposti a più inquinanti contemporaneamente.

I quattro meccanismi d’azione degli inquinanti proposti  in letteratura, ossia la disregolazione ormonale, lo stress ossidativo, le alterazioni del DNA cellulare e le modifiche epigenetiche, probabilmente lavorano in combinazione causando questo impatto negativo.

Poiché l’inquinamento atmosferico è onnipresente e ha molteplici origini, è indispensabile fare una corretta informazione per sensibilizzare la popolazione e le autorità per tentare di limitare il più possibile l’emissione degli inquinanti atmosferici.

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Trasferimento di un singolo embrione: utopia o realtà?

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Immagine da [7]

Nei primi decenni dopo l’introduzione della fecondazione in vitro era pratica comune trasferire tre, o qualche volta anche quattro o cinque, embrioni se disponibili. Le ragioni risiedevano nei bassi tassi di natalità quando si trasferivano meno embrioni e anche nel fatto che le nascite multiple non erano considerate come un risultato negativo. La ricerca ha successivamente dimostrato che i bambini nati da fecondazione in vitro sono maggiormente a rischio di esito ostetrico avverso, in gran parte dovuto all’alta incidenza di nascite multiple.

Uno studio che ha messo a confronto 5000 bambini singoli con 3000 gemelli nati da fecondazione in vitro [1] può essere esemplificativo in questo senso e le percentuali che sono state trovate sono rispettivamente: 4% contro il 30% di neonati con basso peso; 1,5% contro l’8% con peso alla nascita molto basso; 6% contro il 35% con nascita pretermine; 0,7% contro l’1,3% di natimortalità; 1,4% contro il 2,3% di mortalità entro il primo anno di vita. Una revisione sistematica ha concluso che l’iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI) di per sé non è associata a maggiori rischi di ritardo mentale o paralisi cerebrale: l’aumento del rischio è da ricercare in altri fattori come la nascita pretermine [2]. Le piccole dimensioni del neonato alla nascita sono anche correlate alla morbilità cardiovascolare e a una maggiore mortalità nella vita adulta [3]. Ad oggi il numero di embrioni trasferiti in un trattamento di fecondazione in vitro varia in genere da 1 a 3, a seconda del numero di embrioni disponibili, dell’età della paziente e di altri fattori (fra cui anche il tipo di normativa in vigore in ogni singolo paese).

Come si può ben comprendere, il trasferimento di un singolo embrione (SET) può ridurre la frequenza di nascite multiple a un valore simile a quello delle nascite naturali. Il cosiddetto trasferimento elettivo di un singolo embrione (eSET), che viene effettuato quando si ha più di un embrione di buona qualità ma si sceglie di trasferirne in utero solo uno (solitamente allo stadio di blastocisti poiché ha maggiori probabilità di impianto rispetto a un embrione al terzo giorno di sviluppo) mentre gli eventuali embrioni rimanenti vengono crioconservati per possibili cicli successivi, in alcuni paesi è obbligatorio per le donne giovani (con meno di 35 anni) al primo tentativo e con buona prognosi. Solitamente la selezione dell’embrione “migliore” effettuata per l’eSET avviene attraverso la tradizionale valutazione di parametri morfologici e cinetici, che permettono di ottenere informazioni sulla qualità e sull’evoluzione degli embrioni, a cui viene affiancato lo screening genetico preimpianto (PGS), una tecnica con cui si valutano le eventuali anomalie di numero (aneuploidie) e di struttura dei cromosomi delle cellule del trofoblasto, che è la massa cellulare esterna dell’embrione allo stadio di blastocisti da cui avranno origine la placenta e altri annessi embrionali.

Per quanto, nel corso degli anni, le tecniche di selezione degli embrioni si siano sempre più affinate, ad oggi sia con la morfocinetica che con la PGS non si è in grado di poter predire con certezza assoluta che quel determinato embrione selezionato si impianterà in utero e porterà alla nascita di un bambino sano. Con la valutazione morfocinetica di parametri tra cui l’aspetto degli ovociti, la fertilizzazione, la forma, il numero e le dimensioni delle cellule embrionali (blastomeri), la loro evoluzione fino al quinto giorno di sviluppo e la percentuale di frammentazione non si ha un quadro totale della qualità degli embrioni, poiché non sempre una qualche anomalia nei parametri valutati rispecchia un’alterazione dell’assetto cromosomico [4], quantunque la valutazione venga effettuata con l’ausilio delle più recenti tecniche, in particolar modo con l’EmbryoScope® (un nuovo incubatore dotato di un sistema di cattura di immagini continuo che permette un monitoraggio completo dello sviluppo embrionario, evitando di dover estrarre gli embrioni dalle condizioni d’incubazione per osservarli al microscopio ottico).  Parimenti, la PGS presenta alcune limitazioni: può generare falsi negativi (casi documentati in cui alla PGS non risultavano aneuploidie ma poi si sono avuti aborti spontanei di feti che erano aneuploidi) o falsi positivi (casi in cui, sebbene la PGS evidenziava un’alterazione cromosomica, sono nati bambini vivi) principalmente a causa del fatto che l’assetto cromosomico delle cellule analizzate non rispecchia quello di tutte le cellule dell’embrione (mosaicismo) e poiché oltretutto l’embrione è dotato di meccanismi di auto-correzione che gradualmente eliminano le cellule aneuploidi; alcuni modelli matematici hanno dimostrato che, con la biopsia su un basso numero di cellule (in media 6) sulla quale si basa attualmente la PGS, la probabilità di falsi negativi e di falsi positivi è troppo alta per permettere di decidere se un embrione debba essere trasferito o scartato; la stessa biopsia effettuata nella PGS può avere un impatto negativo sull’evoluzione dell’embrione a causa del danno meccanico da esso subito [5].

Sebbene il SET abbatta i tassi di nascite multiple, tuttavia presenta dei tassi di natalità più bassi rispetto al trasferimento di due embrioni (DET, una pratica accettata in tutto il mondo come compromesso tra rischi e benefici dopo i primi anni in cui venivano trasferiti anche più di tre embrioni). In uno studio è stato dimostrato che il tasso di nati vivi era del 43% dopo un singolo DET a fresco (utilizzando cioè embrioni non congelati) rispetto al 28% dopo un singolo SET a fresco [6].  Se invece si considerano anche i cicli di congelamento e scongelamento di embrioni e successivo trasferimento, nel caso in cui il primo ciclo a fresco non abbia avuto successo, il tasso di nati vivi dai SET raggiunge il 44% contro il 51% dei DET. Da qui emerge anche un’altra criticità dei SET: se vi è un minore tasso di nati vivi in seguito a un singolo trasferimento a fresco sarà dunque necessario ricorrere più frequentemente alle strategie di crioconservazione degli embrioni, una pratica che deve essere eseguita alla perfezione per evitare danni in seguito al congelamento e allo scongelamento e che comunque sottopone gli embrioni a stress, con tassi di successo sovrapponibili o comunque lievemente inferiori rispetto ai cicli a fresco, nonostante la tecnica della vitrificazione abbia aumentato il tasso di sopravvivenza degli embrioni se confrontato alle vecchie tecniche di congelamento lento. E il minore successo nell’ottenere una gravidanza al primo tentativo con il SET ci porta a un’ulteriore criticità della pratica: il risvolto economico. Sebbene in casi come questo, quando entra in gioco la salute e il benessere, non si dovrebbe ragionare sulle spese, un problema pratico al quale la coppia tuttavia si trova di fronte è l’eventuale maggiore sborso economico derivante da più SET effettuati di seguito per arrivare alla nascita di un bambino, rispetto ai DET dove, come è stato detto, un singolo trasferimento di più embrioni garantisce una maggiore percentuale di nascite ed è quindi economicamente meno gravoso. A questo si aggiunge anche il maggiore stress psicologico per le coppie, che possono vivere ogni transfer con esito negativo come una sconfitta, riducendo le loro speranze e portandole ad abbandonare ulteriori trattamenti. Molte coppie inoltre non percepiscono la gemellarità come un fattore negativo e sono propense ad accettare i rischi a cui si va incontro pur di realizzare il loro sogno.

E’ indubbio che una diminuzione dei tassi di parto prematuro, dei neonati con basso peso e della mortalità perinatale legati alle nascite multiple non debba che essere auspicata. Sarebbe dunque vantaggioso implementare la tecnica del trasferimento di un singolo embrione, ma affinché ciò avvenga bisognerebbe perfezionare le tecniche di selezione embrionaria e quelle di crioconservazione, curando il benessere psicologico dei pazienti per evitare lo sconforto e dunque la rinuncia. Al miglioramento delle strategie di selezione embrionaria corrisponderebbe parallelamente anche un minor numero di tentativi e dunque un abbattimento dei costi da sostenere. La SET è da escludere invece per le coppie di età avanza, con cattiva prognosi o che hanno avuto già precedenti cicli fallimentari oppure laddove viene espressa la volontà di accettare i rischi, come anche i benefici, dei parti gemellari. Il medico ha il dovere di informare adeguatamente sui rischi a cui si può andare incontro con un parto gemellare ma anche sui limiti dell’alternativa a tale eventualità, ma è poi la coppia a soppesare il tutto, decidendo da che parte pende la bilancia.

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  7. https://babygest.com/en/frozen-embryo-transfer/

Fumo e infertilità: le cause

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Oltre il 60% delle malattie non trasmissibili includono il fumo come fattore di rischio e ogni anno più di sette milioni di persone muoiono a causa del consumo di tabacco e del fumo passivo [1]. Nonostante la crescente quantità di prove a sostegno dei suoi effetti deleteri, il tabagismo è ancora un problema molto diffuso, come dimostrato da recenti relazioni dall’Organizzazione Mondiale della Sanità. A livello mondiale più di un terzo degli uomini e circa il 30% delle donne in età riproduttiva fuma sigarette, con l’Europa che rimane il continente in cui si consuma più tabacco in assoluto.

Nel fumo di sigaretta sono stati identificati più di 4700 diversi prodotti chimici [2], che vanno dai metalli pesanti agli idrocarburi policiclici aromatici, includendo sostanze chimiche mutagene.

Diversi studi su larga scala hanno dimostrato che il fumo influisce negativamente sulla fertilità, indipendentemente da altri fattori. Dati biologici, sperimentali ed epidemiologici disponibili indicano che fino al 13% dei casi di infertilità può essere attribuibile al fumo. Il fumo attivo è associato a un maggiore insuccesso nel concepimento sia dopo 6 mesi che dopo 12 mesi di rapporti non protetti. Inoltre si ha un ritardo nel concepimento sempre maggiore all’aumentare del numero di sigarette fumate al giorno. La percentuale di donne che manifestano ritardo nel concepimento, superati i 12 mesi, è del 54% in più per le fumatrici rispetto alle non fumatrici [3]. Inoltre, nelle donne fumatrici, la menopausa si verifica da uno a quattro anni prima [4]: infatti le sostanze chimiche nelle sigarette sembrano accelerare l’esaurimento della riserva ovarica e la perdita della funzione riproduttiva. I livelli basali dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) sono significativamente più alti (maggiori del 66%) nelle giovani fumatrici rispetto alle non fumatrici [5]. Oltretutto il fumo è anche associato a più bassi livelli di estrogeni nelle urine delle donne in fase luteale (fase di circa 14 giorni del ciclo mestruale che va dall’ovulazione alla mestruazione) [6] e a più bassi livelli di ormone antimulleriano (AMH) nelle donne in età riproduttiva avanzata [7].

L’effetto nocivo del fumo è dimostrato anche dal fatto che le dosi medie di farmaci (gonadotropine) richieste per le donne fumatrici che si sottopongono a stimolazione ovarica ai fini di una fecondazione in vitro sono più alte rispetto a quelle delle donne non fumatrici [6] e che nelle donne fumatrici vengono recuperati meno ovociti, ci sono tassi di impianto embrionario inferiori, un numero di cicli annullati maggiore e richiedono quasi il doppio dei cicli di fecondazione assistita per arrivare al concepimento. In aggiunta, il fumo può causare danno al DNA degli ovociti [8], con un aumento degli ovociti diploidi (con 46 cromosomi invece che 23) nell’ovaio in maniera proporzionale al numero di sigarette fumate al giorno. Tra le tante conseguenze, il fumo nelle donne in gravidanza è associato ad un aumentato rischio di concepire figli con sindrome di Down (trisomia 21). Con il fumo aumentano anche i tassi di aborti spontanei e gravidanze ectopiche [9] in cicli di concepimento sia naturali che con fecondazione assistita. Le proprietà vasocostrittive e antimetaboliche di alcuni componenti del fumo di sigaretta come la nicotina, il monossido di carbonio e il cianuro possono causare insufficienza placentare e il blocco della crescita embrionale e fetale.
Il meccanismo della compromissione della qualità degli ovociti risiede nella deposizione nel liquido follicolare delle tossine derivate dal fumo di tabacco. Le concentrazioni di cadmio, una nota tossina ovarica, e di cotinina (un metabolita della nicotina) nel liquido follicolare aspirato dalle donne durante il recupero degli ovociti (pick-up) in un ciclo di fecondazione assistita sono direttamente proporzionali al numero di sigarette fumate.

Per quanto riguarda l’effetto del fumo sulla fertilità maschile in diversi studi è stata evidenziata una diminuzione della motilità, della concentrazione, della morfologia e della vitalità degli spermatozoi nei soggetti fumatori. In particolare, nei fumatori vi è una riduzione media del 22% del numero di spermatozoi e gli effetti sono dose-dipendenti, ossia maggiore è la quantità di sigarette fumate minore è il numero di spermatozoi [10]. I meccanismi che determinano un’alterazione dei parametri del liquido seminale non sono ancora del tutto noti. Una possibile causa delle alterazioni spermatiche potrebbe risiedere nell’aumento dello stress ossidativo nei fumatori, con l’incremento dei fenomeni di ossidazione da parte dei radicali liberi. E’ nota infatti la correlazione tra fumo di sigaretta e leucocitospermia (ossia l’aumento dei leucociti o globuli bianchi nel liquido seminale) e i leucociti potrebbero quindi essere una delle fonti principali di specie reattive dell’ossigeno (ROS), oltre a quelli derivanti dal fumo stesso, che causano danno al DNA e alla membrana spermatica [11]. Lo stress ossidativo potrebbe essere inoltre accentuato da una riduzione dei livelli di antiossidanti riscontrata nei fumatori.Responsabile della compromissione della spermatogenesi potrebbe essere oltretutto l’ipossia derivante dal fumo di sigaretta, con un effetto ancora più drastico nei pazienti con varicocele [12]. L’attività mitocondriale e la struttura del DNA negli spermatozoi potrebbe essere alterata da diverse sostanze tossiche inalate con le sigarette, che quindi possono influenzare negativamente la capacità di fertilizzazione degli spermatozoi in vivo e in vitro. Oltretutto è dimostrato che il fumo è uno dei fattori di rischio della disfunzione erettile [13] e può danneggiare sia l’epididimo [14] che le ghiandole sessuali accessorie [15] alterando la maturazione degli spermatozoi e il contenuto fisiologico del plasma seminale indispensabile per una corretta funzionalità spermatica.

I notevoli rischi sulla riproduzione e il fatto che, se si elimina il fumo, le cause di infertilità ad esso associate tendono a regredire dopo un anno [16] possono costituire un ulteriore incentivo (oltre a quello già proveniente soprattutto dal rischio di cancro, malattie cardiovascolari e respiratorie) per smettere di fumare. Per questo motivo il team di Criagyn incoraggia sempre tutti i pazienti di smettere di fumare, dedicando del tempo alla consulenza, all’informazione e all’incoraggiamento durante ciascuna visita clinica, in quanto strumenti dimostratisi più efficaci del semplice fornimento di materiale informativo o di siti web. C’è sempre un buon motivo per smettere di fumare, ma se si vuole un figlio, eliminare il fumo dalla vita di tutti i giorni potrebbe fornire l’opportunità sia di arrivare al concepimento che di tutelare la salute del nascituro.

 

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Il ruolo dell’eccesso di peso nell’infertilità

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La prevalenza delle persone in sovrappeso o obese è aumentata in maniera esponenziale negli ultimi tre decenni in tutto il mondo ed è diventato uno dei maggiori problemi globali. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) [1] nel 2016 ha constatato che il 39% degli adulti al di sopra dei 18 anni è sovrappeso e il 13% è obeso, di cui il 60% sono uomini e il 40% sono donne. In particolare, in Italia, secondo le rilevazioni dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) gli adulti in sovrappeso sono il 31,7% e gli obesi il 10,2%. I paesi industrializzati annoverano quasi i due terzi di tutti gli obesi del mondo e l’incremento dell’obesità che ha avuto inizio negli anni ’80 probabilmente è destinato a continuare. La causa principale dell’obesità è lo “squilibrio energetico”, che si presenta quando l’apporto di energia supera i consumi.

L’aumento globale della prevalenza dell’obesità è dovuto a molteplici fattori tra cui uno spostamento della dieta verso cibi ipercalorici contenenti grassi e zuccheri in eccesso, con basso contenuto di fibre e una tendenza verso la diminuzione dell’attività fisica e uno stile di vita sedentario. Altri fattori che possono contribuire all’obesità sono il fumo, il sonno, le droghe e fattori ambientali [2].

Inoltre, l’obesità in alcuni casi sembra avere una predisposizione genetica. Tuttavia il ruolo della genetica nella genesi dell’obesità è meno importante rispetto ai fattori ambientali e non è una causa indipendente poiché stesso quei geni potrebbero interagire con altri fattori di rischio tra cui una dieta malsana e uno stile di vita inattivo.

Le conseguenze dell’obesità includono molte condizioni comorbose causate principalmente dallo stress ossidativo e dall’infiammazione cronica come l’insulino-resistenza e il diabete mellito, le malattie cardiovascolari, il morbo di Alzheimer, vari tumori, così come una qualità di vita significativamente diminuita e un aumentato rischio di mortalità [3]. Inoltre, l’obesità è anche associata a una riduzione della fertilità, principalmente a causa di disturbi ormonali legati all’apparato riproduttivo. In particolare, l’obesità esercita un’influenza negativa sulla fertilità femminile, perché tra le donne obese c’è una maggiore incidenza di disfunzioni ovulatorie dovute a una disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaie, così come una riduzione della qualità degli ovociti e degli embrioni e della ricettività dell’endometrio [4]. Inoltre, l’obesità può essere associata a molti effetti negativi sia materni che fetali come: aumento della frequenza di aborti spontanei euploidi, parti prematuri, anomalie congenite. Rappresenta anche uno dei principali fattori di rischio per i tassi di natimortalità (cioè il rapporto tra il numero dei nati morti e il totale dei nati), con una riduzione della durata dell’allattamento al seno che successivamente può implicare maggiori rischi per l’infanzia e l’obesità adolescenziale [5]. L’obesità si associa spesso alla sindrome dell’ovaio policistico, oligo- o amenorrea (cicli mestruali in ritardo o assenti), segni di eccesso di androgeni (androstenedione) quali acne, cute e capelli grassi, peli in eccesso.

L’alto IMC durante la gravidanza può ripercuotersi anche sulla salute dei figli favorendo sovrappeso e obesità. Qui di seguito riporto i valori raccomandati per l’aumento di peso in gravidanza in base al valore dell’IMC prima della gravidanza, relativo a parti singoli [6].

IMC (Kg/m2) prima della gravidanza Aumento di peso

durante 2° e 3° trimestre

Aumento totale di peso in gravidanza
Sottopeso (IMC <18.5) 0.51 kg/settimana 12.5-18 kg
Normopeso (IMC 18.5-24.9) 0.42 kg/settimana 11.5-16 kg
Sovrappeso (IMC 25-29.9) 0.28 kg/settimana 7-11.5 kg
Obesità (IMC>30) 0.22 kg/settimana 5-9 kg

Si può notare come all’aumento dell’IMC diminuisce il margine dell’aumento di peso consigliato; se tali margini vengono superati aumenta il rischio di ritenzione di peso post-partum e di parti cesarei primari non programmati.

A causa dell’incremento dell’obesità in tutto il mondo, in linea con la relazione tra l’alto indice di massa corporea (IMC) e l’infertilità, non è sorprendente che una percentuale crescente di donne che ricorrono ai trattamenti di procreazione medicalmente assistita (PMA) è obesa.

Rispetto alle donne di peso normale, le donne obese hanno minori tassi di gravidanza (sia spontanea che attraverso PMA), tassi più alti di perdita precoce della gravidanza e minore qualità ovocitaria [7].
Le donne obese hanno un rischio più elevato di annullamento dei cicli di fecondazione assistita: sembra che l’obesità comprometta la reattività ovarica alla stimolazione delle gonadotropine, richiedendo dosi più elevate di farmaci, perché la resistenza alle gonadotropine può essere indotta da un effetto inibitorio dei livelli elevati di leptina, un ormone prodotto dal tessuto adiposo bianco per la regolazione dell’appetito e l’omeostasi dell’energia, o dalla maggiore clearance dei farmaci per l’eccesso di tessuto adiposo [8]. Dai risultati di numerosi studi sugli esiti di svariati cicli di PMA si evince che, rispetto alle donne normopeso, le donne sovrappeso o obese hanno minori tassi di impianto embrionale, di gravidanze, di nati vivi e un maggior rischio di annullamento del ciclo, di parti prematuri e aborti [9]. Gli effetti avversi dell’obesità sul potenziale riproduttivo possono essere ricondotti principalmente alle alterazioni funzionali dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio. Le donne obese hanno spesso insulino-resistenza e conseguentemente livelli più elevati di insulina e androgeni di origine ovarica circolanti; questi ultimi sono aromatizzati ad estrogeni a velocità più elevate a livello periferico a causa dell’eccesso di tessuto adiposo. Gli estrogeni esercitano un feed-back negativo sull’asse alterando la secrezione di gonadotropine, con un’ipersecrezione di ormone luteinizzante (LH) che porta a follicologenesi alterata con manifestazioni di disfunzione ovulatoria e anomalie mestruali [10]. Tuttavia il problema si estende anche al di fuori delle disfunzioni ovulatorie: l’obesità sembra influenzare sia la qualità degli ovociti e degli embrioni attraverso la steroidogenesi sia la decidualizzazione dello stroma endometriale, il quale produce grassi liberi acidi in eccesso, livelli più alti di particolari citochine chiamate adipochine come la leptina e causa anche anomalie della placenta come manifestato dai più alti tassi di aborto, di nati morti, e di preeclampsia [4].Sebbene fino a questo punto dell’articolo abbiamo parlato solo dell’influenza sulla fertilità femminile, l’eccesso di peso può minare anche la fertilità maschile e la spermatogenesi. Il disturbo endocrino più comune è l’aumento dell’aromatizzazione periferica del testosterone in estrogeni con conseguente inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo [11]. Inoltre, negli obesi ci sono elevati livelli di leptina sierica che portano all’interruzione del funzionamento corretto dell’asse e alla diminuzione della produzione di testosterone. L’aumento del tessuto adiposo è associato anche con la produzione eccessiva di adipochine  che hanno un’influenza negativa sulla funzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo e quindi sulla spermatogenesi [12]. L’obesità è associata anche alla produzione eccessiva di specie reattive dell’ossigeno (ROS), che aumentano il danno al DNA degli spermatozoi, alla disfunzione erettile, all’aumento della temperatura intrascrotale con alterazione della spermatogenesi, alle epididimiti e ai cambiamenti epigenetici che possono influenzare il metabolismo e le capacità riproduttive della prole. Per tutti i motivi esposti, dovrebbe essere fortemente incoraggiata una consulenza nutrizionale per la normalizzazione dell’IMC nei pazienti che si sottopongono a trattamenti di PMA. Importante per la prevenzione è sicuramente un’adeguata informazione sin dall’adolescenza dei propri figli, prestando attenzione anche ai primi segnali d’irregolarità delle mestruazioni, come un menarca precoce e mestruazioni abbondanti e prolungate, promuovendo un stile di vita sano attraverso un’alimentazione equilibrata e un’attività fisica regolare. Per le coppie che accedono ai trattamenti di fecondazione assistita è inoltre utile un approccio multidisciplinare che coinvolga il ginecologo, il nutrizionista e lo psicologo che possa contribuire ad affrontare correttamente il problema da una più ampia prospettiva.

Bibliografia

  1. Obesity and overweight. Geneva: World Health Organization. Fact Sheet 311. Available from http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/.
  2. Ali A, Crowther N. Factors predisposing to obesity: a review of the literature. S Afr Fam Pract 2010;52(3):193-197.
  3. Salmon AB. Beyond diabetes: does obesity-induced oxidative stress drive the aging process? Antioxidants (Basel) 2016;18:24–8.
  4. Broughton DE, Moley KH. Obesity and female infertility: potential mediators of obesity’s impact. Fertil Steril 2017;107:840–7.
  5. Flenady V, Koopmans L, Middleton P, et al. Major risk factors for stillbirth in high-income countries: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2011;377:1331–40.
  6. Institute of Medicine (US) and National Research Council (US) Committee to Reexamine IOM Pregnancy Weight Guidelines; Rasmussen KM, Yaktine AL, editors. Weight Gain During Pregnancy: Reexamining the Guidelines. Washington (DC): National Academies Press (US); 2009. 7, Determining Optimal Weight Gain.
  7. Provost MP, Acharya KS, Acharya CR, et al. Pregnancy outcomes decline with increasing body mass index: analysis of 239,127 fresh autologous in vitro fertilization cycles from the 2008-2010 Society for assisted reproductive technology registry. Fertil Steril 2016;105:663–9.
  8. Souter I, Baltagi LM, Kuleta D, et al. Women, weight, and fertility: the effect of body mass index on the outcome of superovulation/intrauterine insemination cycles. Fertil Steril 2011;95:1042–7.
  9. Rittenberg V, Seshadri S, Sunkara SK, et al. Effect of body mass index on IVF treatment outcome: an updated systematic review and metaanalysis. Reprod Biomed Online 2011;23:421–39.
  10. Jungheim ES, Moley KH. Current knowledge of obesity’s effects in the pre- and periconceptional periods and avenues for future research. Am J Obstet Gynecol 2010;203:525–30.
  11. Phillips K, Tanphaichitr N. Mechanisms of obesity-induced male infertility. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5(2):229-251.
  12. Cabler S, Agarwal A, Flint M, du Plessis SS. Obesity: modern man’s fertility nemesis. Asian J Androl 2010 Jul;12(4):480-489.

Fertilità femminile ed età: problemi e soluzioni

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Con il passare degli anni, l’età della prima gravidanza si sta spostando sempre più in avanti, soprattutto per ragioni di tipo sociale ed economico. L’Italia è tra Paesi europei con la più alta percentuale sia di donne che hanno una prima gravidanza in età adulta sia di donne che accedono per la prima volta ai trattamenti di procreazione medicalmente assistita (PMA). Infatti il 48,5% delle donne italiane partorisce tra i 35 e i 44 anni (solo il 44,7% di neomamme tra i 25 e i 35 anni), con una percentuale dell’8% di donne che partoriscono al di sopra dei 40 anni (costituiscono il 35,2% delle donne che accedono ai trattamenti di PMA) e un’età media di donne italiane che si sottopongono a tecniche di PMA di 36,8 anni [1] contro una media europea di 34,7 anni. La conseguenza di questa tendenza è l’aumento del numero di donne che accedono ai trattamenti di PMA, dal momento che dopo i 35 anni si verifica una progressiva riduzione della fertilità femminile.

Il rapporto inversamente proporzionale tra l’età e la fertilità è dovuto al progressivo esaurimento della riserva ovarica (ne ho parlato in un precedente articolo), ossia il numero di follicoli presenti nelle ovaie. Gli ovociti si formano unicamente durante la vita fetale e non possono essere riformati. Alla nascita molti ovociti sono già andati incontro ad apoptosi (morte cellulare) e sono presenti tra 1 e 2 milioni di follicoli primordiali [2], numero che si abbassa inesorabilmente a 100.000-300.000 alla pubertà. Il “consumo” dei follicoli è continuo ed avviene anche durante l’assunzione di contraccettivi orali ed inoltre questo fenomeno si accelera con l’età fino a quando il pool di ovociti viene quasi esaurito, lasciando una donna con solo 100-500 ovociti per ovaio, con conseguente menopausa. Già a 30 anni nelle ovaie rimane non più del 15% del patrimonio follicolare presente alla nascita; a 40 anni non rimane più del 5% del numero iniziale. Il numero di follicoli è la causa della durata della vita riproduttiva di una donna; per questo si può distinguere un’età anagrafica da un età biologica: donne della stessa età possono aver una riserva ovarica molto diversa tra di loro. E’ per questo motivo che vi è una grande variabilità nell’età in cui le donne raggiungono la menopausa: il range di normalità della menopausa va infatti dai 40 ai 57 anni.

Un concetto altrettanto importante è che non tutti gli ovociti nelle ovaie sono della stessa qualità. Infatti, la maggior parte degli ovociti in deposito non sono in grado di raggiungere con successo una gravidanza. Molti di essi sono geneticamente anormali e non vengono fertilizzati dagli spermatozoi o genereranno un embrione anormale che degenera rapidamente. In generale si ritiene che gli ovociti geneticamente e strutturalmente più stabili vengono scelti e ovulati nei primi anni della vita riproduttiva, mentre gli altri verrebbero utilizzati negli ultimi anni prima della menopausa, con un aumento del numero di aneuploidie (variazioni del numero di cromosomi), che sono tra le principali cause dell’insuccesso riproduttivo. Gli aborti spontanei e le aneuploidie del feto aumentano quindi con l’età della madre. Ad esempio la Sindrome di Down ha un’incidenza di 1 bambino su 35 se la madre ha superato i 45 anni.

Oltre agli ovociti, oltre una certa fascia d’età peggiora anche la ricettività dell’utero e dell’endometrio. Inoltre dopo i 40 anni aumentano le probabilità di gravidanze extrauterine, malattie ginecologiche, diabete, ipertensione arteriosa e disfunzioni tiroidee.

Secondo l’Istituto Sanitaria di Sanità questi dati scientifici devono anche essere incrociati con un dato statistico: le percentuali di gravidanza diminuiscono nel corso del tempo anche per effetto di una contestuale riduzione dei rapporti sessuali.

Mentre a 23 anni ogni ovulazione ha una percentuale del 28% di trasformarsi in gravidanza, superati i 40 anni tale percentuale si abbassa al 7-8%. Per questo motivo, nel caso si desideri avere un figlio superata una certa fascia d’età, e dopo vari tentativi inconcludenti, una delle scelte più opportune è quella di rivolgersi alle tecniche di PMA. In particolare, aumenta sempre di più il numero di coppie che accede alla fecondazione eterologa con ovociti di una donatrice (ovodonazione), dal momento che il decorso del tempo non ha un impatto decisivo sul buon esito di queste procedure, con uno scarto nell’ottenimento di una gravidanza tra le donne under 35 e le over 35 di solo 8%.

Come riportato nella relazione annuale sullo stato di attuazione della Legge 40/2004 in materia di Procreazione medicalmente assistita (PMA) [1] del 2018, si registra un significativo aumento dell’applicazione delle tecniche con donazione di gameti, sia per l’inseminazione semplice che nelle tecniche di fecondazione di II e III livello, con un aumento dal 2015 al 2016 delle coppie (da 2.462 a 5.450, +121%), dei cicli (da 2.800 a 6.247, +123%) e dei nati (da 601 a 1.457, +142%).

L’età media delle donne italiane che ricorrono alla PMA eterologa femminile è di 41,4 anni, mentre è di 35,2 anni per l’eterologa con donazione di seme. La maggiore età di chi accede alla eterologa femminile (rispetto all’omologa) sembra indicare che questa tecnica sia scelta soprattutto per infertilità fisiologica, dovuta appunto all’età della donna, e non per patologie specifiche.

Se la posticipazione della maternità è correlata principalmente a fattori sociali, lavorativi ed economici, non sono rare anche le condizioni in cui questa sia dovuta ai rischi di varie patologie come la sindrome da iperstimolazione ovarica, il fallimento ovarico precoce in seguito a chemio- o radioterapia, per cause genetiche o per patologie pelviche (endometriosi, cisti ovariche, infezioni ricorrenti). Per entrambi i casi, il progresso delle tecniche di fecondazione assistita ha offerto una valida alternativa: è possibile preservare la fertilità attraverso la crioconservazione degli ovociti, una tecnica che permette di mantenerli in uno stato vitale per il tempo desiderato grazie all’utilizzo di temperature criogeniche (-196°C). Che sia per motivi sociali (social egg freezing) o per motivi patologici, presso il nostro centro Criagyn effettuiamo la crioconservazione degli ovociti, oltre che degli embrioni e degli spermatozoi, affinché ogni coppia che abbia bisogno di rimandare il desiderio di avere un bambino non veda negata questa possibilità.

Bibliografia

  1. http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2762_allegato.pdf
  2. Gandini L, Lenzi A. Biotecnolgie della riproduzione umana. 2012 Dec.