La menopausa precoce

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La menopausa è il risultato della cessazione della funzionalità ovarica e dell’esaurimento del patrimonio follicolare con la conseguente scomparsa permanente delle mestruazioni. Nelle donne dei Paesi Occidentali l’età media della comparsa della menopausa è 50 ± 4 anni, mentre è da considerarsi precoce quando compare prima dei 40 anni.

La definizione di menopausa precoce è racchiusa nel termine di POF (Fallimento Ovarico Prematuro) che è caratterizzata dalla completa cessazione della mestruazione. La diagnosi di tale patologia è supportata dal riscontro biochimico di elevati livelli di gonadotropine e bassi livelli di estrogeni. La POF include un gruppo eterogeneo di condizioni quali la disgenesia (imperfetta formazione) ovarica, la resistenza alle gonadotropine e le patologie autoimmuni: tutte condizioni in cui la funzione ovarica potrebbe non essere del tutto e definitivamente soppressa. Infatti, si è visto che in circa il 50% delle donne affette da POF ci può essere una funzione ovarica sporadica ed imprevedibile. Inoltre in circa il 5% delle donne alle quali era stata fatta diagnosi di insufficienza ovarica primaria hanno successivamente ottenuto una gravidanza.

 

Eziologia

Attualmente si calcola che sia affetto da tale patologia l’1% della popolazione femminile in età fertile anche se in letteratura non esiste una stima accurata della prevalenza della POF. Nel 90% dei casi la causa della POF rimane sconosciuta, ad esclusione di quei casi in cui la causa sia iatrogena (causata da interventi medici). Di quest’ultimo gruppo fanno parte pregressi interventi chirurgici a carico degli annessi o l’esposizione della donna a terapie radianti o a chemioterapia. Alla base possono comunque esserci alterazioni genetiche, come la sindrome di Turner, la trisomia 10, la sindrome di Down ed altre anomalie genetiche che portino a difetti a carico del cromosoma X. Tuttavia a tutt’oggi il locus genetico responsabile della POF non è stato ancora identificato. Sebbene la maggior parte dei casi di POF insorga sporadicamente, c’è una storia familiare positiva per la menopausa precoce in circa il 10% dei casi. Circa il 5% delle donne che soffrono di insufficienza ovarica primitiva isolata con un normale corredo cromosomico ed il 14% delle donne che hanno invece una familiarità per menopausa precoce hanno un rischio aumentato di avere un bambino con la sindrome da X fragile. Un’altra possibile causa eziologica della POF può essere su base autoimmunitaria. I disturbi autoimmuni sono abbastanza comuni nelle donne con POF, infatti circa il 20% di queste donne ha una patologia autoimmune e meccanismi autoimmunitari potrebbero essere associati fino al 30% dei casi di menopausa precoce. Le più comuni patologie autoimmunitarie associate alla POF sono quelle che colpiscono altri organi endocrini, come le tiroiditi, la malattia di Addison, il diabete mellito, ma anche altre patologie autoimmuni non endocrinologiche come la sindrome di Sjögren, il morbo di Crohn, il lupus eritematoso sistemico e la miastenia gravis.

Un’altra patologia, su probabile base autoimmunitaria, che comporta la sintomatologia clinica tipica della POF, è la sindrome dell’ovaio resistente. Tale sindrome si riscontra in donne che hanno elevati livelli periferici di gonadotropine, un normale patrimonio follicolare, anche se immaturo, un corredo cromosomico normale e una diminuita sensibilità alla stimolazione con gonadotropine esogene. La differenza principale con l’insufficienza ovarica primitiva è dovuta al fatto che nella sindrome dell’ovaio resistente vi è un normale corredo follicolare, infatti in alcuni casi si assiste ad una regressione della patologia ed al ritorno di un normale ciclo mestruale.

Diagnosi  

Al momento non esistono criteri codificati per la diagnosi di POF, tuttavia nella pratica clinica si tende ad identificare questa condizione dalla presenza, in donne di età inferiore ai 40 anni, di disordini mestruali (amenorrea, oligomenorrea, polimenorrea o metrorragia) per almeno 4 mesi in associazione a livelli menopausali di FSH. Le concentrazioni sieriche basali di FSH (ormone-follicolostimolante) ed estradiolo vanno valutate in almeno due occasioni: valori di FSH superiori a 30 mUl/ml e di estradiolo inferiori a 50 pg/ml indicano generalmente un’insufficienza ovarica. Nel caso in cui si riscontrino elevati livelli di FSH, il dosaggio dell’ormone LH può conferire una maggiore significatività diagnostica: un rapporto FSH/LH > 1 è indicativo di assenza di attività follicolare. L’ecografia pelvica transvaginale, inoltre, dovrebbe essere eseguita per confermare l’eventuale assenza di follicoli ovarici in via di sviluppo. Tra i possibili marcatori predittivi della POF è stato indicato l’ormone antimulleriano (AMH), ormone che viene prodotto dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali e dei piccoli follicoli antrali. Il suo rilascio è proporzionale al numero di follicoli in via di sviluppo nelle ovaie e, pertanto, può anch’esso essere utilizzato come marker dell’esaurimento follicolare.

I sintomi connessi al deficit estrogenico si sviluppano nella maggior parte ma non in tutte le pazienti: essi includono sintomi vasomotori quali vampate e sudorazione notturna, disturbi del sonno, labilità emotiva e dispareunia (dolore durante rapporti sessuali a livello della vagina o del bacino) legata alla secchezza vaginale. Le conseguenze a breve e a lungo termine di questo stato di ipoestrogenismo sono: atrofia dei tegumenti delle mucose, incontinenza urinaria da instabilità vescicale, osteoporosi, alterazioni dell’assetto lipidico ed aumento del rischio cardiovascolare.L’approccio per una diagnosi eziologica della POF comporta l’esecuzione di un’accurata anamnesi, con particolare enfasi sull’eventuale familiarità, sull’anamnesi chirurgica pelvica, su eventuali patologie autoimmuni e sistemiche associate. Nei casi di insufficienza ovarica precoce, i test di laboratorio raccomandati per determinarne l’eziologia includono un’analisi del cariotipo (insieme delle caratteristiche di forma, dimensione, numero e proprietà dei cromosomi), test genetici per indagare una premutazione del gene FMRI e la ricerca di autoanticorpi surrenalici.Lo scopo è quello di identificare casi di disgenesia gonadica caratterizzati da assenza o anormalità a carico del cromosoma X o dalla presenza di una parte del cromosoma Y. Secondo alcuni Autori è utile anche una valutazione dei livelli di TSH e degli autoanticorpi tiroidei data la comune associazione di disordini tiroidei con la POF. Sebbene l’azione di autoanticorpi ovarici potrebbe condurre ad un’insufficienza ovarica precoce, non sono attualmente disponibili test per queste valutazioni e la biopsia ovarica stessa non consente di porre una diagnosi attendibile di menopausa.

Management

Il management della POF deve essere indirizzato ai due problemi di maggiore rilevanza clinica: l’ipoestrogenismo con tutte le sue sequele a breve e lungo termine e l’infertilità. Generalmente le donne richiedono anche un supporto emotivo e personale a causa dell’impatto che la diagnosi di POF ha sulla loro salute e sulla loro vita relazionale.

Terapia ormonale sostitutiva (HRT)  

La terapia ormonale sostitutiva nelle donne affette da insufficienza ovarica precoce è indirizzata all’eliminazione dei sintomi (vampate, cambiamenti d’umore, disturbi del sonno e disfunzioni sessuali) e alla prevenzione delle sequele a lungo termine del deficit estrogenico, tra cui l’osteoporosi. L’HRT (hormone replacement therapy) dovrebbe essere continuata fino al raggiungimento dell’età di menopausa fisiologica (circa 50 anni); in questa fase il rapporto rischio/beneficio di un’eventuale HRT andrebbe rivalutato. La terapia con estroprogestinici può essere somministrata in vari modi: per via orale, transdermica, sottocutanea e vaginale.

Fertilità

Le donne con POF hanno la possibilità di ottenere una gravidanza spontanea dopo diagnosi accertata variabile dal 5 al 10%, così come talvolta i livelli ormonali e l’attività della malattia possono oscillare fino a tornare alla normalità biochimica; comunque, la probabilità di recupero dell’ovulazione non può essere predetta. Diverse terapie mediche sono state sperimentate per indurre l’ovulazione in donne con POF, tuttavia sono risultate tutte ugualmente inefficaci. Solo la tecnica della fecondazione in vitro con successivo trasferimento embrionale, con l’utilizzo di ovociti donati, ha mostrato alti tassi di successo ed è attualmente considerata il trattamento di scelta dell’infertilità in pazienti con insufficienza ovarica precoce. Nei casi di POF associata a malattia autoimmune, il recupero della funzione ovarica può essere ottenuto attraverso il controllo e la cura della coesistente patologia; ad esempio, in donne con miastenia gravis e insufficienza ovarica l’intervento di timectomia (asportazione del timo) può portare ad una ripresa della ciclicità mestruale, con o senza recupero della fertilità.

Mantenimento della densità ossea  

Le donne con POF presentano una ridotta densità minerale ossea comparate con i controlli ed un rischio di frattura marcatamente superiore rispetto alla popolazione generale. Le misure generali per la prevenzione della perdita di massa ossea includono l’attività fisica, la dieta adeguata, la supplementazione di calcio e vitamina D e l’abolizione di comportamenti a rischio, come il fumo e l’abuso di alcool. ln ogni caso, qualunque sia la strategia terapeutica, importante monitorare la paziente dal punto di vista clinico e strumentale con l’utilizzo della densitometria ossea, che deve essere ripetuta non prima di 18-24 mesi se eseguita con tecnica MOC DEXA o 12 mesi se viene eseguita mediante tecnica ultrasonografica.

Psicologia

La diagnosi di POF rappresenta un’esperienza estremamente devastante nella vita di una donna; donne che vanno incontro precocemente all’insufficienza ovarica soffrono spesso di depressione e mostrano bassi livelli di autostima, con effetti negativi anche sulla loro sessualità. Queste donne spesso necessitano di un supporto emotivo e talora di consulenze psichiatriche specifiche. Inoltre, è importante che queste donne siano seguite con un programma di follow up e un accurato counselling, soprattutto se desiderose di prole.

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