Progesterone: Importanza nei trattamenti di fecondazione assistita

Cos’è il progesterone?

Il progesterone è un tipico ormone femminile, sebbene una piccola quota venga prodotta anche nell’uomo (dalle cellule testicolari del Leydig).

Viene sintetizzato nelle donne in quantità modesta nella seconda metà del ciclo mestruale dal corpo luteo, il cui ruolo è quello di produrre fattori di crescita che aiutano il dialogo reciproco tra endometrio (mucosa che riveste la cavità uterina) ed embrione.

Le modificazioni della mucosa uterina sono sotto il controllo dell’estradiolo e del progesterone, i quali sono finalizzati alla preparazione della mucosa per l’annidamento dell’embrione.

Gravidanza si, gravidanza no: come cambiano i livelli di progesterone?

  • se il ciclo non è stato fecondo, verso il 28° giorno, il corpo luteo comincia a regredire, il progesterone cala, ed ha inizio la fase mestruale.
  • In caso di impianto, i livelli di progesterone aumentano nel corso della gravidanza, con la formazione del corpo luteo gravidico, in tale compito si affianca anche la placenta che intorno al 4° mese, diventa la principale fonte di progesterone. A questo punto il progesterone ha il compito di controllare lo sviluppo del feto, prevenire la contrazione dei muscoli dell’utero prima dell’inizio del travaglio e impedire la lattazione prima del parto. Inoltre, l’alto livello di progesterone, inibisce la maturazione di nuovi follicoli e promuove la cosiddetta apertura della “finestra d’impianto” rendendo l’endometrio disponibile all’impianto dell’embrione.

Progesterone e tecniche di fertilizzazione in vitro

La supplementazione con progesterone è considerata fondamentale in fecondazione assistita.

In seguito al pick up (recupero degli ovociti in sala operatoria), a causa della perdita delle cellule della granulosa (necessarie alla produzione di progesterone) si ha un’inadeguata formazione del corpo luteo. Inoltre, l’utilizzo di farmaci analoghi del GnRH, utilizzati per evitare un’ovulazione prematura, vanno ad alterare la pulsatilità fisiologica necessaria per un’adeguata funzione del corpo luteo, e quindi l’appropriata produzione di progesterone. Tutto ciò porta a una fase luteale più breve e meno favorevole all’impianto.

Pertanto sono due le strategie da poter utilizzare:

  • Strategia di segmentazione, ovvero congelare gli embrioni ed effettuare il transfer in un altro momento (freeze-all policy).
  • Embryo transfer a fresco, con ottimizzazione del supporto luteale.

Il metodo migliore per il supporto della fase luteale nella fecondazione in vitro dovrebbe essere efficace, con praticità di somministrazione ed effetti collaterali minimi.

Secondo i più recenti dati pubblicati si vede che:

  • La supplementazione mediante l’aggiunta di estrogeni in fase luteale non influisce sugli outcome in termini di gravidanza clinica
  • La supplementazione mediante progesterone (vaginale, intramuscolare o orale) conferma la stessa efficacia sugli outcome clinici, sebbene ulteriori studi siano necessari per certificarne la sicurezza.
  • La supplementazione mediante hCG evidenzia un aumentato rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica e quindi ne scoraggia l’utilizzo routinario

Tra i vari tipi di supplementazioni in fase luteale quella mediante progesterone, rappresenta la strategia ottimale per garantire buoni tassi di impianto e gravidanza. Sulla modalità di somministrazione, la scelta si realizza in base alla compliance del paziente e in base ai costi. Il periodo ottimale per l’inizio del supporto luteale sembra essere tra le 24 e 72h dopo il pick up ed

 è cruciale per la corretta apertura della finestra d’impianto. 

Transfer a fresco o congelamento (freeze-all)?

Studi recenti suggeriscono che:

Un livello elevato di progesterone sierico (P4) di> 1,5 ng/ml il giorno della somministrazione della gonadotropina corionica umana (hCG) è correlato a una significativa diminuzione del tasso di gravidanza nel corso di trattamenti di fecondazione assistita, indipendentemente dal tipo di protocollo utilizzato. 

E’ probabile che l’effetto deleterio di un livello elevato di P4 nella fase follicolare tardiva influenzi la ricettività endometriale, portando all’asincronia embrioni-edometriale; sebbene la qualità dell’embrione non sia generalmente influenzata da un elevato livello di P4 sierico, l’asincronia fra lo sviluppo dell’embrione e la ricettività endometriale può ridurre i tassi di impianto e gravidanza. Inoltre, robuste evidenze dimostrano che elevati livelli sferici di P4 inducono sia una maturazione istologica endometriale avanzata che significativi cambiamenti di espressione epigenetica con alterazioni nella ricettività endometriale e tolleranza immunitaria.

Complessivamente, i risultati di questi studi indicano che livelli elevati di P4 sono associati a effetti negativi sull’impianto di embrioni e sulla gravidanza.

Ciononostante non tutti gli autori hanno dimostrato una riduzione significativa delle percentuali di gravidanza in presenza di progesterone elevato (> 1,5 ng/ml).

Si sono pertanto cercati altri parametri da associare al progesterone sierico nel giorno dell’induzione con HCG per scegliere se trasferire a fresco o congelare tutti gli embrioni prodotti.

In un recente studio si è dimostrato che: 

-Le pazienti che presentano un livello sierico di P4 Iº (livelli di progesterone misurati due giorni prima della somministrazione di hCG) ≤ 0,975 ng/ml e livelli di P4 IIº (livelli di progesterone misurati il giorno della somministrazione dell’hCG) >1.5 ng/ml hanno mostrato buoni risultati clinici dopo transfer a fresco.

-Elevati livelli di progesterone circolante negli ultimi due giorni prima della somministrazione di hCG hanno un effetto negativo sull’impianto e sui tassi di natalità. 

Infatti, le pazienti con livelli di P4 I > 0.975 ng/ml hanno mostrato bassi tassi di natalità su transfer a fresco, che riflette gli effetti dannosi sulla maturazione dell’endometrio e sulla luteinizzazione precoce. In questo caso viene consigliato di congelare gli embrioni ed effettuare il trasfer più avanti.

Secondo i risultati di questi studi, la curva ROC (tecnica statistica che misura l’accuratezza di un test diagnostico lungo tutto il range dei valori possibili) ha infatti stabilito che se il rapporto P4 Iº e P4 IIº è >1.62 c’è un alto tasso di impianto e nati vivi, condizione opposta se il rapporto è < 1.62.

La combinazione di questi due valori cut off (0.975 e 1.62) hanno un valore predittivo positivo nell’82.5% delle gravidanze.

RIFERIMENTI

  • Panagiotis Drakopoulos , Annalisa Racca , Joaquín Errázuriz , Michel De Vos , Herman Tournaye , Christophe Blockeel, Nicola Pluchino , Samuel Santos-Ribeiro,2019.

The role of progesterone elevation in IVF

  • Dallenbach-Hellweg G. The endometrium of infertility. A review. Pathol Res Pract 1984;
  • Csapo AI, Pulkkinen MO, Ruttner B, et al .The significance of the human corpus luteum in pregnancy maintenance. I. Preliminary studies. Am J Obstet Gynecol 1972;
  • Csapo AI, Pulkkinen MO, Wiest WG. Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early pregnant patients. Am J Obstet Gynecol 1973;
  • Barbosa MWP, Valadares NPB, Barbosa ACP, et al. Oral dydrogesterone vs. vaginal  progesterone capsules for luteal-phase support in women undergoing embryo transfer: a systematic review and meta-analysis. JBRA Assist Reprod 2018;
  • Griesinger G, Blockeel C, Tournaye H. Oral dydrogesterone for luteal phase support in fresh in vitro fertilization cycles: a new standard?. Fertil Steril 2018;
  • Chun-I Lee, Hsiu-Hui Chen, Chun-Chia Huang, Pin-Yao Lin, Tsung-Hsien Lee and Maw-Sheng Lee. Early progesterone change associated with pregnancy outcome after fresh embryo tranfer in assisted reproduction technology cycles with progesterone level of >1.5 ng/ml on human chorionic gonadotropin trigger day. Front. Endocrinol 2020